2019年第一棒：肺癌脑转移有了新的治疗方案

　　20%-40%的非小细胞肺癌患者常在疾病确诊2年内出现脑转移，发生脑转移后的患者预后较差，要命的是，目前针对脑转移患者全身性的用药方案非常有限。

　　大部分化疗药物难以通过血脑屏障，颅内客观缓解率为23-45%，总生存期为4-8个月。传统的脑转移治疗手段是放疗，在一定程度上延长了患者的总生存期。在靶向药诞生之后，靶向治疗也成了脑转移的重要治疗手段之一。那么免疫治疗呢？对脑转移患者能够起到很好的疗效吗？

　　1、OAK研究证实免疫疗法对脑转移患者有效

　　免疫治疗虽然火热于肺癌治疗中，但免疫单药用于脑转移的理想数据却非常少，在既往研究中，O药与传统化疗相比都未体现出优势。但最近LungCancer上新发布的OAK研究亚组分析结果表明：T药（阿特珠单抗），这款PD-L1单抗对脑转移患者有较好的疗效。

　　OAK研究是怎么做的？

　　该试验为国际多中心、随机III期研究。该研究纳入既往治疗线数≥1线的非小细胞肺癌患者，并且不排除脑转移及EGFR/ALK突变。试验把这些患者分为两组：一组患者静脉给予T药1200mg/3周，另一组患者给与多西他赛75mg/m2/3周治疗。

　　在之前报道的首次分析中，T药的中位总体生存期（OS）较化疗延长了4.2个月，安全性也更佳，免疫后线疗效也获得认可。对于脑转移是否能在免疫疗法中获益呢？本篇文章针对OAK试验中的经治无症状脑转移患者进行了分析。

　　在数据截取时，共分析了850例患者，其中14%为经过治疗后，没有症状表现的脑转患者，其中T药组为61例，化疗组为62例。首次入组给药距离既往脑部放疗的中位间隔时间为T药组3个月，化疗组5.1个月；两组中既往接受过脑部放疗的患者分别占90.2%（T药）及82.3%（化疗）。

　　2、免疫治疗提高脑转患者的总生存率，展现总生存期延长趋势

　　在这部分脑转患者中，T药组的总生存期比多化疗组延长了4.1个月，T药组OS有获益趋势。对于无脑转患者中，T药的OS较化疗延长了3.9个月，差异非常显著。

　　两组脑转移患者的总生存期对比?

　　两组无脑转移患者的生存期对比

　　无论是有无脑转移史，T药组的6、12、18及24个月总生存率都高于化疗组。其中有脑转移史患者的总生存率率为：

　　6个月（T药77.9%VS化疗71.4%）

　　12个月（T药58.4%VS化疗48.5%）

　　18个月（T药42.5%VS化疗27.9%）

　　24个月（T药26.6%VS化疗19.3%）

　　3、T药提高无新发脑病灶的患者比例，体现一定的脑转移预防作用

　　在脑转患者中，T药组出现有症状的影像确诊新发脑转移灶的中位时间尚未达到，从图中可以看到，非常明显优于化疗组的9.5个月，T药有更好的防治新发脑病灶能力。对于无脑转的患者，两组新发病灶中位时间都尚未达到。

　　上图为脑转移患者出现新发脑病灶的两组中位时间对比

　　在有脑转移史的患者中，T药组不出现新发脑病灶的几率比化疗组更低。对比如下：

　　6个月（T药85.1%VS化疗64.1%）

　　12个月（T药76.6%VS化疗42.8%）

　　18个月（T药76.6%VS化疗42.8%）

　　24个月（T药76.6%VS化疗0%）

　　T药组从第18个月后开始出现明显获益。两个亚组（有无脑转移史）分析结果提示T药预防新发脑转的能力优于化疗组，且时间越长获益越多！

　　无论是否有脑转移史，T药的治疗相关不良反应发生率也比化疗组少。T药最常见治疗相关神经性不良反应为头痛。两组均无4-5级神经性不良反应的发生，总体安全性良好。

　　编后：

　　本文章为首个免疫药物单药治疗脑转移的III期研究分析，具有一定的临床指导意义，虽然T药的脑转移中位总生存期没有明显改变，但较化疗组仍有获益趋势，且随着日后随访时间的加长可能会发现优势。无论有无脑转移，T药组各时间点的总生存期率都更佳，再次印证了免疫的长期疗效更有优势的特点。

　　但OAK试验的研究背景是：该研究纳入既往治疗线数≥1线的非小细胞肺癌患者，不排除有脑转移及EGFR/ALK突变的患者。在被纳入的脑转患者中，要求颅外必须有可测量病灶，仅限小脑幕上转移（排除幕下、脊髓或软脑膜转移；新发的无症状脑转患者必须接受过放疗/手术），无脑出血，无需激素治疗，入组前7天未做立体定向放疗及前14天未做全脑放疗。另外，试验中“基线脑转移”的定义包括既往做过脑部放疗的患者，因为这类人群强烈提示以往有无症状脑转移史。

　　所以OAK研究也有两大不足之处，一是两组患者的基线化疗及突变情况有差异，可能夸大了T药的疗效；二是在新发脑转病灶的分析中，影像检查只在患者出现相关症状后才做，可能对结果判定有影响。

　　参考文献：

　　ShirishM.Gadgeetal.Atezolizumabinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerand

　　historyofasymptomatic,treatedbrainmetastases:Exploratoryanalysesof

　　thephaseIIIOAKstudy，LungCancer128（2019）105-112.

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