敲响肿瘤治疗的另类靶向之门：NRAS基因

　　RAS基因家族是人体肿瘤中常见的致癌基因，目前已知的RAS家族跟肿瘤相关的主要有三种基因：KRAS、NRAS和HRAS。KRAS是其中最常见的突变基因，在肺癌和结直肠癌等恶性肿瘤中都有较高的发生率，相关的研究报道也较多，比如KRAS突变结直肠癌患者不支持使用爱必妥，KRAS突变肺癌患者对EGFR-TKI治疗反应差但对免疫联合MEK抑制剂靶向治疗可能有较好的效果等，KRAS突变的相关信息在这里不做赘述。

　　今天要为大家介绍RAS家族的第二大基因NRAS，NRAS占RAS突变的12%左右，在RAS突变肿瘤中占有重要地位，并多见于黑色素瘤、急性髓性白血病及结直肠癌等，目前已有的临床研究数据表明，靶向治疗尤其对于NRAS突变的黑色素瘤，具有重要的治疗价值。

　　NRAS基因致癌机制

　　NRAS基因负责编码并制造一种称为N-Ras的蛋白，N-Ras蛋白通过参与RAS-RAF-MEK-ERK通路，调控基因转录活动和细胞周期，与细胞增殖密切相关。

　　NRAS基因作为致癌基因，致病性的基因突变是导致癌症的原因之一。当NRAS基因发生致病性突变时，其所编码的N-Ras蛋白将处于持续激活状态，导致细胞增殖失控，进而形成肿瘤，下图为NRAS的信号传导通路。

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　　黑色素瘤中NRAS突变的发生率

　　在黑色素瘤中，50%以上存在BRAF突变；剩余的近50%的BRAF野生型患者中存在着15-25%的NRAS突变。与其他癌种不同，黑色素瘤中RAS的突变主要以NRAS突变为主；对黑色素瘤细胞进行基因分析和统计发现，NRAS、KRAS和HRAS在所有黑色素瘤中的突变率分别为20%、2%和1%，但是目前不清楚NRAS在黑色素瘤中突变率高于HRAS和KRAS的原因。

　　NRAS突变肿瘤的治疗

　　研究报道，靶向治疗对于NRAS突变的瘤种具有重要的临床价值，尤其是针对于NRAS通路下游的MEK靶点研发的MEK抑制剂。在NRAS蛋白参与的RAS-RAF-MEK-ERK通路中，MEK是该信号通路的重要成员，通过对MEK的调节可有效控制MAPK通路，与其他组分相比，MEK的唯一底物为ERK，被认为是该信号通路的主要节点蛋白，对于BRAF突变和/或NRAS突变的恶性肿瘤，抑制MEK可使信号通路活性降低，从而抑制肿瘤生长；比如国外的曲美替尼、司美替尼、Binimetinib以及国内自主研发的HL-085等，都在针对NRAS突变瘤种的治疗上做出了一定的探索及成绩。

　　Binimetinib初见成效，疾病控制率近60%

　　Binimetinib（MEK162）是一种口服的MEK1和MEK2抑制剂，在一项有71例黑色素瘤患者（30例NRAS突变和41例BRAF突变）入组的II期临床研究中，所有入组患者接受Binimetinib45mg/次，每天2次的治疗，结果显示，NRAS突变患者的客观缓解率为10%，BRAF突变患者的客观缓解率为5%。

　　2014年VanHerpen等人对117例NRAS突变黑色素瘤患者进行了扩增队列的研究。发现患者总体有效率为14.5%，疾病控制率为56.4%，中位无进展生存期为3.6个月。

　　2017年，ReinhardDummer教授发起了一项专门针对NRAS突变黑色素瘤患者的III期临床研究（NEMO研究），研究结果发表在柳叶刀上，该研究对初治或者免疫治疗进展的NRAS突变黑色素瘤患者给予Binimetinib靶向治疗或者达卡巴嗪标准化疗，中位无进展生存期分别为2.8个月和1.5个月，有效率分别为15%和7%，总的疾病控制率分别为58%和25%，既往接受过免疫治疗的患者使用binimetinib的中位无进展生存期反而更长，达5.5个月。

　　其他MEK抑制剂，小试牛刀

　　曲美替尼（Trametinib）由GSK研发，商品名Mekinist，是MEK1和MEK2的可逆性抑制剂。2014年FDA批准曲美替尼和BRAF抑制剂达拉菲尼联合治疗BRAFV600E或V600K突变的黑色素瘤患者；除了对BRAF突变的探索，在NRAS突变也做过类似探索，在一项曲美替尼治疗晚期黑色素瘤患者的Ⅰ期剂量递增试验(GSK1120212)中，包括了7例NRAS突变的黑色素瘤患者，其中2例治疗后病情稳定，2例中的1例更是接受了长达48周的治疗。

　　司美替尼Selumetinib（AZD6244）是一种口服、强效、选择性MEK抑制剂，能够抑制肿瘤细胞中的MEK通路，从而阻止肿瘤生长。临床前资料显示AZD6244在非小细胞肺癌和黑色素瘤的体外试验和人源性肿瘤异种移植的小鼠模型中均具有抗肿瘤活性；在一项I期研究中，11例黑色素瘤患者接受司美替尼治疗，其中1例达到部分缓解（该患者即存在NRAS突变），7例达到病情稳定。

　　RO4987655(CH4987655)是一个最近在进行I期临床试验评估的MEK抑制剂，8例NRAS突变黑色素瘤患者中，1例部分缓解PR(13%)，2例病情稳定（25%）。

　　国产原研HL-085，力敌同类药物

　　火热招募中

　　MEK抑制剂研发层出不穷，而在这其中，就有一匹国产原研黑马—HL-085。HL-085是上海科州药物研发有限公司和天津滨江药物研发有限公司联合开发的MEK抑制剂，2017年1月作为1.1类新药（化药）由原国家食品药品监督管理局批准临床研究，目前该药针对BRAF突变和NRAS突变的瘤种正在全国开展临床试验，迄今的研究数据表明HL-085的耐药性/安全性良好，同时显示出了初步的抗肿瘤活性。

　　而之所以称之为黑马，主要是源于它在临床前研究中所展示出的完全不输于其他MEK抑制剂的数据；其主要研发团队负责人，医学科学院放射医学研究所田红旗教授在一次主题报告中表示，临床前研究数据表明HL-085的药效远远高于阿斯利康的司美替尼（AZD6244），对大鼠和比格犬均表现出生物利用度高、暴露度好的药学性质，同时HL-085的综合药学指标远远好于上市的曲美替尼（GSK212），与同类化合物比较，HL-085的药效也同样远高于RDEA119、MEK162、GDC0973。

　　除此之外，一项临床前试验对比了HL-085和AZD6244、GSK212对人结肠癌HT-29裸鼠异种移植瘤的抑制作用，结果发现HL-0856mg/kgQD剂量组的肿瘤抑制作用最强，肿瘤消退最显著，要明显高于同类MEK抑制剂。

　　目前HL-085在BRAF和NRAS突变肿瘤的临床试验已开展一段时间，剂量爬坡即将完成，在寻找合适安全剂量的同时，也看到了该药的初步疗效，我们期待着这匹MEK抑制剂的黑马能够让更多的患者获得更佳的疗效。如参加该药物临床试验，可以免费使用。携带相关基因突变的患者，特别是无力承担靶向治疗的患者朋友们，可积极报名参加。

　　本平台有幸成功对接HL-085治疗NRAS黑色素瘤患者的试验，黑色素瘤病友不妨确认下自己的基因检测报告，若有NRAS突变，可以认真考虑HL-085的试验，下面是试验的主要入选标准，自行判断符合的病友可以速速报名！

　　(1)18-70岁（含）男性或女性患者；

　　(2)无法手术切除的III期或IV期、经组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者；

　　(3)基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为NRAS突变患者；

　　(4)根据实体瘤疗效评价标准（RECISTv1.1版）有可测量的病灶；

　　(5)在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫治疗或放疗必须已完成至少4周。

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