生存期延长一倍!BRAF黑色素瘤组合疗法获英国NICE批准

　　日前，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)批准皮尔法伯集团(Pierre Fabre)的Bravtovi(encorafenib)和Mektovi(binimetinib)组合疗法作为特定类型的黑色素瘤患者的治疗选择。

　　Braftovi(encorafenib)是一种口服小分子BRAF激酶抑制剂，Mektovi(binimetinib)是一种口服小分子MEK抑制剂，特异性地靶向MAPK信号通路中的关键酶。BRAF激酶和MAPK信号通路的相关蛋白的过度激活在多种癌症中被发现，包括黑色素瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和甲状腺癌等。MEK和BRAF是MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的关键蛋白激酶。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。

　　NICE指出，这种联合疗法适用于患有BRAF V600突变阳性黑色素瘤的成人患者，该类型黑色素瘤不能通过手术切除或者已经扩散到附近的其他器官。

　　恶性黑色素瘤具有很强的侵袭和转移能力，这也是导致大部分患者死亡的根源所在。数据显示，近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突变，而最常见的突变形式是第600位的缬氨酸被谷氨酸取代，即BRAFV600E突变，该突变会导致BRAF激酶及其下游信号RAS-RAF-MEK-ERK的持续性激活。

　　当人体内的BRAF V600E和V600K突变信号细胞异常生长并失去控制，就有可能突变成为黑色素瘤，所有黑色素瘤的患者中约有一半发生了或具有BRAF突变。

　　Braftovi+Mektovi组合方案的获批，是基于III期临床研究COLUMBUS的结果。数据显示，与罗氏晚期黑色素瘤特效药Zelboraf(vemurafenib，威罗菲尼)相比，Braftovi+Mektovi组合方案无进展生存期延长了一倍(中位PFS：14.9个月 vs 7.3个月，HR=0.54，95%CI:0.41-0.71，p<0.0001)。该研究中，Braftovi+Mektovi方案组仅有5%的患者因不良反应停止治疗，该方案组最常见的不良反应(≥25%)为疲劳、恶心、腹泻、呕吐、腹痛和关节痛。

　　COLUMBUS研究中的总生存期(OS)分析数据显示，与Zelboraf(960mg，每日一次)相比，Braftovi+Mektovi方案显著降低了死亡风险(HR=0.61，95%CI:0.47-0.79，p<0.0001)：Zelboraf单药组中位OS为16.9个月，Braftovi+Mektovi方案组中位OS为33.6个月。这些积极数据进一步增强了BRAF/MEK抑制剂组合疗法的临床证据。

　　Braftovi和Mektovi由美国生物制药公司Array BioPharma研制，法国皮尔法伯集团(Pierre Fabre)授权获得这2种产品在美国、加拿大、以色列、日本、韩国以外所有其他国家和地区的独家商业化权利，包括欧洲、拉美和亚洲(日本和韩国除外)。Array公司保留着2个产品在美国和加拿大的独家权利，以色列制药公司Medison授权获得这2种产品在以色列的独家商业化权利，小野制药授权获得这2种产品在日本和韩国的开发和商业化权利。

　　此前，Bravtovi已获得美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于经BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗，同时还获得了欧盟委员会的批准用于治疗BRAFV600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。华尔街知名投行Jefferies认为，在这一细分市场，Braftovi+Mektovi组合方案可以比诺华的组合方案做的更好，后者在该市场的年销售额额大约为4亿美元。(新浪医药编译/范东东)

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