易瑞沙耐药后没有T90M突变怎么办？精准治疗指导突破

　　一代EGFR-TKI耐药是临床常见的治疗问题，如果患者有幸能检测到T790M突变，奥希替尼9291的使用能很好地控制患者的病情。但如果未检测到T790M，很多患者后续的治疗就会陷入被动状态，转归到化疗路径中。小编今天就以一篇案例报道，为大家展示一下，精准治疗时代，如何运用液体活检进行耐药处理的突破。该案例是中国医生所发，对于患者朋友有很好的指导价值。

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　　起病，发现L858R，易瑞沙有效控制病情

　　患者45岁女性，无吸烟史，于2016年11月因干咳胸痛就诊，胸部CT显示右肺上叶37_42mm的结节，伴纵膈淋巴结的增大及胸腔积液。骨扫描显示多发骨转移。脑MRI未发现脑部异常。为了明确病理，医生对患者进行了CT引导下的肺结节穿刺，病理显示肺腺癌，基因检测发现EGFRL858经典突变。初步的临床诊断为肺腺癌IVB期EGFRL858.

　　患者随即进行了吉非替尼的治疗，250mg，每天一次。治疗2个月后，CT显示病灶明显缩小，缩小比例＞30%，疗效评价PR。靶向治疗的魔力依然这么给力。而且患者对此无严重不良反应，继续治疗了2个月，依然维持PR。

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　　易瑞沙耐药，液体活检出现空间检测异质性，联合挽救

　　这样持续到8个月后（2017.9），患者出现了头疼恶心记忆力下降等症状，脑MRI显示双侧大脑半球和脑膜多发小结节，提示存在脑转移及脑膜转移。（EGFR突变的患者确实容易出现脑转移）。医生随即进行了血浆循环肿瘤DNA测序(NGS)(ctDNA)和脑脊液测序(CSF)。采用的广州燃石基因检测公司的168个癌症检测panel。

　　结果显示，ctDNA检测结果提示仅存在EGFRL858R的突变，突变丰度为0.25%。然而在脑脊液的基因检测结果中却发现除了EGFRL858R突变外，还新发了MET14的扩增，拷贝数为3.31。（MET扩增是EGFR靶药耐药的第二大继发原因）

　　根据这一检测结果，医生随即调整治疗方案，给予吉非替尼+克唑替尼（MET抑制剂）的联合治疗。治疗2周后，患者头痛明显缓解。用药2个月后，复查MRI显示脑转移及脑膜转移病灶均小事，胸部CT提示胸部结节的明显缩小，胸腔积液控制。疗效评价PR，患者持续联合治疗中。

　　但是，在联合6个月后（2018.4）胸部CT系那是胸腔积液增加，提示病情进展，但是目前脑部结节处于病情稳定状态。联合治疗的中位无进展期为6个月。

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　　小结

　　该案例两大提示：

　　1.MET作为EGFR-TKI耐药的第二大明确原因，在易瑞沙和泰瑞莎耐药中都占有一定比例，是大家在进行耐药处理时特殊关注的基因。

　　2.二代基因检测对于耐药处理是十分有必要的，甚至存在不同部位不同基因表现的空间异质性，寻找正确原因进行对症处理，能为患者挽回生存时间。值得医患朋友坚持及应用。

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