免疫新辅助治疗：正在改写早期肺癌的治疗现状

　　在非小细胞肺癌中，早期通常是指临床分期I期、II期以及部分III期的患者，手术是他们最佳的治疗选择，但这些“幸运儿”只占全部患者的20-25%，并且50%的患者在手术后，仍然会出现复发甚至转移。

　　怎么解决这样的困境呢？医学界先后提出了两种套路，一种是在手术后进行的放化疗，也就是辅助治疗；而另外一种，则是把放化疗的时间挪到手术前，就是即将谈到的新辅助治疗了。

　　筚路蓝缕，披荆斩棘

　　要说目前免疫新辅助治疗最著名的突破，肯定是约翰·霍普金斯医学院团队开展的CheckMate-159试验，从ESMO2016的惊艳亮相，到ASCO2017的良好中期成果，再到2018年美国癌症研究协会（AACR）年会，论文直接登上《新英格兰医学杂志》……

　　这项试验的主角，是大家再熟悉不过的O药（Nivolumab）。试验总共入组了21名分期在I-IIIA期，可以进行根治手术的肺癌患者，在预定的手术前每两周注射一次O药（3mg/Kg）进行新辅助治疗，两次注射后进行手术。

　　不过，手术当中看不到每一个癌细胞……

　　试验的主要终点，就是此前提到的病理学显著缓解，此外研究者们还对切除肿瘤的基因突变情况、患者体内的T细胞变化做了分析，毕竟免疫新辅助治疗还有许多未解之谜，能获得更多的数据肯定再好不过。

　　用研究主导者，约翰·霍普金斯医学院肿瘤免疫治疗研究所主任DrewPardoll的话说，“我们都被惊呆了”。在手术完全切除肿瘤的20名患者中，9名患者的肿瘤已经实现显著病理学缓解，甚至有两例肿瘤中完全见不到癌细胞！

　　肉眼可见的改变！

　　新辅助治疗的安全性也非常好，并没有因为副作用导致手术延期。从手术后的随访来看，20名患者中只出现了3例复发，随访18个月时，患者整体的PFS率是73%，这可比历史数据50%的复发率[9]，好看多了。

　　而手术前使用O药，确实调动了患者体内的T细胞进入抗肿瘤免疫状态，病理切片也证实，大量的T细胞和巨噬细胞浸润到了肿瘤当中。患者的肿瘤突变负荷（TMB），则有望作为预估疗效的生物标记物[10]。

　　基本上呈现的是一种线性关系，突变多疗效就好

　　O药配合起现有的新辅助化疗方案，效果就更上一层楼了。在前不久的世界肺癌大会（WCLC）上，专门针对IIIA期肺癌患者的NADIM试验初步结果被公布，用四个字来概括就是：史无前例。

　　这项在西班牙开展的试验目前共入组了46名患者，在手术前使用O药+卡铂+紫杉醇的方案，进行三个周期的新辅助治疗。而已经做完手术的30名患者里，有24名实现了病理学显著缓解，其中18名是完全缓解！

　　虽然由于试验开展较晚，试验患者的PFS时间、生存期等指标还没成熟，但NADIM试验80%的病理学显著缓解率，已经是化疗时代最好数据的三倍[11]。

　　三倍！Respect，Respect，Respect！

　　当然，O药的对手们也不会错过新辅助治疗这个大舞台，比如罗氏的PD-L1单抗Tecentriq，它的单药治疗试验LCMC3，设计就与此前提到的O药单药治疗非常相似，入组患者也更多，但病理学显著缓解率只有22%[12]。

　　在联合同样的卡铂+紫杉醇，进行两个周期的新辅助化疗时，Tecentriq的病理学显著缓解率提升到了50%，也有21.3%的完全缓解，但数据明显没有NADIM试验好看[13]。而O药的对头K药，则没有公布过多数据[14]。

　　在单药治疗和联合化疗之外，免疫治疗+免疫治疗也同样是一种思路，比如O药+抗CTLA-4的伊匹单抗。NEOSTAR试验就对比了联合免疫方案与O药单独使用三个周期的效果，不过31%的病理学显著缓解率似乎低于预期[15]。

　　战火才刚刚被点燃，一切还有待临床III期试验的考验，鹿死谁手，犹未可知。

　　有希望，也有问号

　　生存期获益有限，缺乏预估疗效的手段，治疗副作用导致手术延期，甚至治疗无效使患者失去手术机会，这些问题，都让化疗新辅助治疗的发展之路逐渐停滞。而现实的困境，就是免疫新辅助治疗破局的方向。

　　当然，机遇和挑战同在。拿生物标记物来说，肿瘤突变负荷（TMB），在CheckMate-159试验中就与患者的新辅助疗效有关，突变数量越多，疗效就相对越好，这也符合了免疫新辅助治疗利用大量新抗原的道理。

　　但是治疗晚期患者时有指导意义的PD-L1表达情况，在CheckMate-159试验和Tecentriq+化疗的试验中都没体现价值[13]。会不会还有其他的生化标记物，比如T细胞亚群，等待着后续试验的挖掘呢？

　　PD-L1阳性效果好，但是阴性也不差呢……

　　近期《自然医学》的一篇社论里，就对方兴未艾的免疫新辅助治疗提了一连串的问题：用药剂量是按体重算，还是直接定量？用药次数和时机怎么把握？怎么和化疗药物或者其他免疫药物搭配？哪些患者最适合新辅助治疗[16]？

　　比如用药次数和时机，新辅助治疗用几个周期才性价比最高，还不耽误手术的时间？而在免疫新辅助治疗时代，唱主角的也肯定不止PD-1/L1抑制剂们，搭配化疗药、抗CTLA-4单抗、抗血管生成药物甚至是放疗，也许都是有效的。

　　微环境里群魔乱舞，PD-1抑制剂也不一定能独撑危局

　　即使是有了全新的方案，试验设计也同样需要改进，比如评价疗效的方法，就不能像过去一样靠影像学的缓解标准进行，最好把T细胞亚群测定、肿瘤突变负荷这些新检查，能做的都做了才好。

　　而且由于新辅助治疗的试验大多在欧美开展，中国患者的数据目前几乎还是空白，这就需要国内的临床研究迎头赶上了。也许中国患者会像当年对EGFR靶向药一样，也会受益更多呢？

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