首个国产三代靶药上市在望！全面观览EGFR突变新药

　　EGFR为非小细胞肺癌（NSCLC）的常见突变，目前FDA批准的EGFR-TKIs靶药有一代的吉非替尼、埃克替尼及厄洛替尼；二代的阿法替尼、达克替尼；和三代的奥希替尼。低毒高效的靶向药研发与时并进，近期不断有新药以漂亮的临床数据火热登场，其中国产三代药艾维替尼的上市已获得CDE受理。今天小编就借着艾维替尼即将上市之际，提前给大家介绍各个新兴靶药的风采，其中包括两种国产三代靶药及数个国外热议药。

　　首个国产EGFR三代药即将上市，艾维替尼二线控制率达75%！

　　艾维替尼（Avitinib，AC0010）是由艾森生物自主研发的国内首个第三代EGFR靶药，其作用如同奥希替尼（AZD9291），对EGFR常见敏感突变（19del/L858R）及T790M都有抗癌活性。该药的1期试验共纳入52例既往经过EGFR靶药治疗进展的患者，二线使用艾维替尼治疗，其中87%（45例）为T790M阳性。结果显示，患者的总体客观有效率（ORR）为36.5%，疾病控制率（DCR）为75%。亚组分析，T790M突变的患者有效率明显更高（42.2%vs0%）。无进展生存期（PFS）的估计范围为14.0至35.6周。

　　安全性方面，药物引起的≥3级不良反应（AEs）发生率为19%，其中15%（8例）停止治疗。药物引起严重AEs的发生率为7.7%。患者总体耐受性尚可。

　　优先审评，国内有望今年上市：

　　2018年8月9日，CDE公示了第三十一批拟纳入优先审评程序药品注册申请的名单，其中备受关注的首个国产三代EGFRTKI-艾维替尼赫然在列，具体审评信息如下：

　　艾维替尼为国产三代EGFR靶向药，研究数据展示了可观的治疗作用，希望该药能尽快获批，为国内患者带来更多选择。

　　国产三代TKI艾氟替尼：入脑效果强，试验热招中

　　在第十届WCLC（世界肺癌大会）上，报道了由上海艾力斯医药科技有限公司研制的3代EGFR-TKI——艾氟替尼（AST2818）的一期临床数据。试验共纳入12例一代EGFR-TKI耐药的T790M（+）的晚期NSCLC患者，以剂量递增方式进行艾氟替尼治疗。结果为7例患者达到PR（部分缓解），ORR为58%；另外还有4位患者达到SD，肿瘤控制率（DCR）高达91%。

　　在20mg剂量组，艾氟替尼就已经开始起效，一位肿瘤缩小50%，另外一位缩小超过20%。其中有1例患者，接受80mg的剂量后，达到CR（完全缓解），并且持续时间超过了8个治疗周期。

　　除了对肺部病灶效果明显，多例患者的脑部病灶也出现PR（超过30%的缩小）。此外，该药对淋巴、骨等病灶也有一定的作用。

　　拓展试验：

　　进一步拓展共纳入了96例艾氟替尼的ORR达到66.7%，DCR高达95%！

　　17例中有两例的脑部病灶达到CR，7例患者病灶达PR，颅内ORR为53%，8例颅内病灶稳定（SD），并无患者出现病灶进展，所有患者平均颅内病灶缩小42%。

　　国产3代EGFR-TKI艾氟替尼的疗效非常可观，入脑效果强，且安全性也很好，非常具有发展潜力。我司目前有对接艾氟替尼试验，有意可以文末扫码进群报名。

　　AZD3759：脑转移克星，颅内有效率83%！

　　AZD3759是一种口服的脑透性较强的TKI药物。在临床前试验，它展示了良好的脑膜及脑转移抗癌性。后续开展的BLOOM研究分为两个队列，奥希替尼及AZD3759组。这里重点介绍AZD3759组，共纳入了20例脑膜或脑转移的EGFRL858R或19Del阳性NSCLC患者，均为初治，且脑转移患者均未行全脑放疗，给药剂量为200mg/300mg，bid。

　　对于初治的脑转移患者，颅内ORR可达到83%（14个PR及1个CR），最佳肿瘤中位变化率为-54%（缩小了54%）。

　　对于颅外病灶，颅内ORR可达到72%（11个PR及2个CR），最佳肿瘤中位变化率为-50%（缩小了54%）。

　　对于颅内病灶，总体ORR为65%，DCR达90%。

　　治疗相关的≥3级不良反应占50%，导致停药的有2例（10%）。常见的AEs包括皮肤及皮下组织疾病（95%）、胃肠反应（85%）、感染（55%）、转氨酶升高（40%）等等。

　　无论是颅内或颅外病灶，AZD3759的疗效都非常可观，且起效迅速，是个潜力十足的TKI。它的不良反应与其他EGFR-TKIs相似。为了证明其疗效，还需等待PFS及OS的数据获取。

　　三代TKI纳扎替尼：控制率高达93%，入脑好

　　Nazartinib（纳扎替尼，EGF816）是第三代EGFR-TKI，该药的II期临床试验部分结果在2018年ESMO大会上公布。

　　试验共纳入45例EGFR21-L858R（+）或/和19del（+）的晚期初治NSCLC患者，接受口服纳扎替尼（150mg，qd）。亚洲患者占了62%。试验的ORR（客观有效率）为64%（29例），其中1例达到PR（完全缓解），DCR（疾病控制率）为93%。6个月DoR（反应持续时间）率为91%，6个月PFS（无进展生存）率为83%，6个月OS（总生存）率为95%。PFS、DoR及OS未达到。

　　脑转移疗效不俗：

　　入组时共有17例脑转移患者，其中9例（53％）患者有脑转移消退。基线无脑转移的27例患者中，仅有1例在治疗过程出现新的脑转移。

　　常见不良反应（AE）是包括腹泻（38%）、斑丘疹（31%）、口腔炎（24%）、咳嗽（22%）、食欲下降（22%）、瘙痒（20%）和发热（20%）。最常发生（超过5%）的≥3级AE是斑丘疹（发生率为9%）。9例患者出现PD（疾病进展）而停药，1例因斑丘疹而停药，1例患者出现死亡。

　　总体来说，纳扎替尼一线治疗EGFR（+）的疗效可观，具有良好的入脑效果，且安全性可控。但试验数据未收集完，需要进一步的观察以确定其临床疗效，看看是否可与奥希替尼相媲美。

　　三代药Lazertinib入脑效果强，安全性佳

　　Lazertinib是韩国柳韩洋行的不可逆的第三代EGFR-TKI，具有强大的血脑屏障穿透能力。I/II期临床试验共纳入105例经过EGFR-TKI治疗过的EGFR（+）晚期NSCLC患者。剂量递增组共33例患者，Lazertinib给药剂量为20-240mg，qd；剂量扩增组共72例，给药剂量为40-240mg，qd，21天为一周期。在91例可评估的患者中，ORR达到64%。其中T790M阳性的有76例，ORR67%；阴性的ORR为47%，明显较低。9例脑转移患者的颅内ORR为56%。

　　最常见的AEs为皮肤瘙痒（12％）、食欲下降（11％），皮疹（11％）和便秘（10％）。3级以上不良反应比例为5%。药物暴露量与剂量正相关。没有观察到剂量限制性毒性。

　　TAK-788对20外显子插入疗效佳，控制率达94%

　　TAK-788是武田制药研发的不可逆EGFR-TKI（AP32788），可以抑制EGFR及HER220外显子插入突变，I/II期临床试验在进行中。试验纳入57例晚期NSCLC患者（经二线以上治疗占79%，20外显子突变有39名，HER220外显子插入突变13例，其余EGFR类型7例）。

　　TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时，在18例EGFR20外显子插入突变患者中有1例达到CR，6达到PR（3例待确认），6例SD，ORR为39%，DCR为94%，4名已确认有效的患者中位DoR超过222天，其中3名仍在临床组中。只有1例HER220外显子插入突变患者达到PR，而且有待确认。

　　（图片源于希望树）

　　常见≥3级AEs包括腹泻（6%）、恶心（6%）、呕吐（6%）、斑状丘疹（3%）、乏力（3%）、高血压（3%）和腹痛（3%）。共4例患者出现剂量限制性毒性。

　　波奇替尼：对EGFR或HER220ins突变都有治疗作用

　　2018年WCLC大会上，波奇替尼（poziotinib）的报道为EGFR和HER2的20ins突变患者带来了希望。细胞实验发现了波奇替尼与其他TKIs相比，其对EGFR及HER2的20ins变异细胞的杀伤所需的药物浓度（即标准IC50浓度）最低，表现出强势的抑癌效应。

　　在前期研究发现其对20ins突变的抑制效果后，波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心（MDACC）进行。试验队列分为两组（EGFR-20ins+及HER2-20ins+），纳入治疗线数≥1的56例NSCLC患者（排除T790M+）.对于EGFR-20ins+的患者，波奇替尼ORR达55%，中位PFS达到5.5m。

　　波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%，PFS达5.1m。

　　三级及以上的治疗相关不良事件发生占56%，5级占1.5%，因不良事件而停药占3%。3级以上不良事件包括腹泻、口腔黏膜炎、大便失禁、皮疹、恶心、呕吐、体重减轻、疲劳和低血钾。

　　三代靶药Olmutinib在韩国获批，二线治疗有效率62%

　　Olmutinib（HM61713）是韩美研发的口服第三代T790MEGFR抑制剂，主要用于晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。2016年5月，Olmutinib在韩国获批上市，用于既往接受过TKI治疗的局部晚期或转移性EGFRT790M突变NSCLC患者的治疗。获批主要基于I/II期研究结果，有效率达到62%，控制率达到91%。FDA也于2015年12月21日授予该药突破性药物资格。

　　三代靶药Mavelertinib，初现优良疗效

　　在1期剂量递增试验中，纳入26例既往EGFR靶药耐药的患者接受Mavelertinib（PF-7775）治疗，可评估患者为25例，其中T790M阳性占14例。总体有效率（ORR）为42.3%，控制率（DCR）为65.4%。

　　安全性方面，≥3级AEs为腹泻15.4%及皮肤毒性30.8%。患者耐受性良好。

　　总结

　　综上，已有多种EGFR靶药在临床试验中爆出亮眼数据，各有特色，可谓百花争艳。而国产靶药也不甘示弱，除了以上报道的艾维替尼及艾氟替尼外，还有诸多国产TKI正处于临床研究阶段，具体可见下表。

　　好消息！EGFR突变有好药可以免费用！目前我司也对接艾氟替尼、BPI-7711等多个EGFR靶药的临床试验，报名及入组用药均免费，有意患友可以在文末扫码进群报名。

　　参考文献：

　　1.VineethSukrithetal.EmergingdrugsforEGFR-mutatednon-smallcelllungcancer.2018.

　　2.https://www.esmo.org/Oncology-News/Nazartinib-EGF816-treatment-naive-EGFR-mutant-NSCLC-Tan

　　3.HeymachJV,etal.WCLC2018.AbstractOA02.06.

　　4.Myung-JuAhnat2017ASCOAnnualMeeting

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