durvalumab+tremelimumab，免疫黄金组合挑战各癌种

　　在肿瘤免疫界，先于PD1-PDL1之前，学者们首选研发的是针对于CTLA4靶点的药物。CTLA4是免疫提呈细胞下调T细胞功能的靶点，是人体维持生理平衡的负性调控通路。因此，阻断CTLA4后，负性调控解除，T细胞活性增加。其代表药物ipilimumab和tremelimumab在多个肿瘤试验中获得了初步结果。如果与PD1及PDL1单抗联合，CTLA4单抗负责提高T细胞活性，PD1单抗负责激发T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，相互协调配合，疗效大幅提升。是目前免疫治疗发展的方向之一。今天小编就汇总今年几个相关的临床研究结果。

　　（1）D+T治疗晚期难治结直肠癌，不区分MSI状态

　　结直肠癌的免疫治疗一直局限于MSI-H的患者，但此类患者比率非常少。在2019GI上报道了一项不区分患者MSI状态的晚期既往治疗结直肠癌患者的临床研究。

　　入组的rCRC患者按2∶1比例被随机分配至D+T组合BSC组。接受所有标准治疗后治疗失败的患者被允许入组，包括经氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂(以及EGFR抑制剂，RAS野生型)。先前使用(Tx)抗VEGF抑制剂或TAS-102进行治疗是被允许的，但并非是强制性的，Tx方案包括：在最早的4个周期中，D(1500mg)，第1天，28天1次；T(75mg)，第1天，以及所有适当的支持措施。研究的主要终点为总生存期(OS)，双侧P<0.10[s1]为有统计学意义。

　　从2016年8月到2017年6月，共纳入180名患者，179名患者为随机分组，患者基线特征被平衡。85%的患者接受≥90%计划剂量[s1]的D和T，没有纳入错配修复功能缺陷(dMMR)的患者，中位随访时间为15.2个月，D+T组mOS为6.6个月，BSC组mOS为4.1个月(HR=0.72,90%CI=0.54~0.97;P=0.07)。D+T组mPFS为1.8个月，BSC组mPFS为1.9个月(HR=1.01,90%CI=0.76~1.34;P=0.97)。疾病控制率对比，D+T组22.7%对BSC组6.6%(P=0.006)。D+T组中3/4级不良反应事件发生率明显增高，包括腹痛、疲劳、淋巴细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。患者MMR状态在确认中。

　　（2）D+T治疗不可手术肝癌患者

　　今年肿瘤大会上，多次报道了D+T在不可手术肝细胞肝癌的试验结果。该研究是入组了不可手术切除的未经全身治疗的晚期肝细胞肝癌患者，将他们随即分组至索拉菲尼组、durvalumab单药组及durvalumab+ipilimumab2个剂量组。

　　结果显示，在I/II期研究中，我们对40例肝癌患者进行了评估，以评估联合用药的安全性和耐受性。确诊有效率ORR为17.5%，7例患者有部分应答。根据确诊和未确诊反应的ORR为25%(10/40名患者)。平均反应时间为8周(范围7.6-24.0周)。下图为2017ASCO报道数据图片。

　　（3）D+T治疗难治小细胞肺癌

　　在2018ASCO中，针对既往治疗失败的晚期小细胞肺癌患者进行了PDL1单抗durvalumab+tremelimumab的治疗，获得一定的临床疗效。（摘要号8517）

　　30例既往治疗失败（中位线数2）的广泛期小细胞患者纳入其中，其中20例患者为铂类化疗耐药。最终结果显示：ORR为13.3%，其中2例CR，2例PR。起效的患者中包含3例既往含铂化疗耐药的SCLC患者。中位疗效持续时间18.9个月。中位OS为7.9个月。12个月的OS率为41.7%。其中，一位脑转移的患者在治疗了2年后仍然存活。安全性上，23%的患者出现3/4级不良反应。

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