肉瘤免疫治疗新突破大盘点——未来新希望！

　　2015年五一劳动节发生了魏泽西事件，滑膜肉瘤夺走了一个朝气蓬勃的年轻生命，家人将他的不幸离世归咎于某医院给予的免疫治疗。这个震惊全网的的事件给全国癌症患者敲响了警钟：抗癌路上荆棘丛生，每走一步都要谨慎、小心。

　　我们今天不谈魏则西事件的是是非非，事件过去快4年了，我们来探讨一下肉瘤免疫治疗到底有没有用，取得了哪些重大进展！首先我们先了解一下肉瘤这一复杂的癌症种类。

　　肉瘤有很多种，简单说可以分为软组织肉瘤和骨肉瘤，魏泽西的滑膜肉瘤就属于软组织肉瘤。肉瘤的发病年龄的跨度很大，最小仅几岁而已。成人常见的肉瘤是未分化多形性肉瘤(之前也称恶性纤维组织细胞瘤)、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等。

　　01

　　Pembrolizumab治疗晚期软组织肉瘤和骨肉瘤

　　晚期肉瘤患者，预后不良，并且很少有治疗方案可以改善总体生存率。化疗和靶向治疗可获得短期疾病控制。pembrolizumab（Keytruda，派姆单抗）是一种抗PD-1抗体，一项多中心，双组，单臂，开放标记，II期试验

　　SARC028试验（NCT02301039），研究pembrolizumab用于治疗晚期软组织肉瘤或骨肉瘤患者的安全性和活性。

　　入组条件

　　研究招募了86名来自美国12个学术中心的软组织肉瘤或骨肉瘤患者，这些中心是Sarcoma协作研究联盟（SARC）的成员。患有软组织肉瘤的患者必须年满18岁或以上才能入组；骨肉瘤患者需12岁或以上。患者要有转移性或手术无法切除的局部晚期肉瘤的组织学证据，已经接受过三次全身抗癌治疗。

　　试验过程

　　所有患者每3周一次静脉注射pembrolizumab200mg。其中84名接受了pembrolizumab（每个疾病队列中有42名），其中80名患者的反应可评估（每个疾病队列中有40名）。中位随访时间为17·8个月。

　　研究结果

　　40例软组织肉瘤患者中有7例（18％）有客观反应，包括10例未分化多形性肉瘤患者中4位、10例脂肪肉瘤患者中4位、10例滑膜肉瘤患者中1位，平滑肌肉瘤患者（n=10）均没有客观反应。

　　40例骨肉瘤患者中有2例（5％）有客观反应，包括22例骨肉瘤患者中的1例（5%）和5例软骨肉瘤患者中的1例（20％），尤文氏肉瘤的13例患者均无客观反应。

　　最常见的3级或更严重的不良事件：骨肉瘤组：贫血（6[14％]），淋巴细胞计数减少（5[12％]），活化部分促凝血酶原激酶时间延长（4[10％]），血小板计数减少（3[7％]），软组织肉瘤组中：贫血，淋巴细胞计数减少和活化部分促凝血酶原激酶时间延长（每组3例[7％]）。9例（11％）患者（骨肉瘤组5例[12％]、软组织肉瘤组4例[10％]）出现治疗后出现的严重不良事件（SAE），其中5例有免疫相关的SAE，包括两个肾上腺功能不全，两个用肺炎，和肾炎。

　　结果讨论

　　两个队列均未达到总体反应的主要终点。然而，pembrolizumab在未分化多形性肉瘤或去分化脂肪肉瘤患者中表现出令人鼓舞的活性。未分化的多形性肉瘤的反应率为40％，而脂肪肉瘤的反应率为20％。正在进行这些亚型的扩展队列的研究，以确认和表征pembrolizumab的活性。

　　02

　　Nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗转移性肉瘤

　　转移性肉瘤患者的治疗选择有限。Nivolumab和ipilimumab分别是靶向PD-1和CTLA-4的单克隆抗体。两项开放标签、非比较、随机、II期（AllianceA091401）试验，研究nivolumab单独或与ipilimumab联合用于局部晚期，不可切除或转移性肉瘤患者的活性和安全性。

　　入组条件

　　研究（NCT02500797）纳入18岁或以上、转移性、局部晚期或不可切除肉瘤患者，ECOG表现状态为0-1，并且至少接受过一次全身治疗。患者被分配到非盲法治疗，因为该试验是作为两个独立的非比较2期试验进行的。

　　试验过程

　　通过动态分配算法将登记的患者（1：1）分配至每2周静脉注射一次nivolumab3mg/kg，或者每3周一次nivolumab3mg/kg加ipilimumab1mg/kg进行4个周期。此后，所有患者每2周接受一次nivolumab单药治疗（3mg/kg），持续长达2年。主要终点是局部晚期，不可切除或转移性软组织肉瘤患者达到确定客观反应的比例。

　　研究入组美国15个地点的96名患者，85名符合条件的患者被分配接受nivolumab单药治疗（43名）或nivolumab加ipilimumab（42例）。

　　研究结果

　　76名可评估结果，nivolumab组的确诊反应数为2例/38例患者（5％)，nivolumab加ipilimumab组为6例/38例患者（16％）。

　　最常见的3级或更严重的不良事件，nivolumab组：贫血（4例[10％]），淋巴细胞计数减少（3例[7％]），脱水、脂肪酶增加、疼痛、胸腔积液，呼吸衰竭，继发性良性肿瘤和尿路梗阻（分别有2例[5％]）;在nivolumab加ipilimumab组:贫血（8例[19％]），低血压（4例[10％]），疼痛和尿路感染（各3例[7％]）。

　　接受单药治疗的42例患者中有8例（19％）发生严重的治疗相关不良事件，42例接受联合治疗的患者中有11例（26％），包括贫血，厌食，脱水，血小板减少，腹泻，疲劳，发热，增加肌酐，丙氨酸氨基转移酶增加，天冬氨酸氨基转移酶增加，低钠血症，疼痛，胸腔积液和瘙痒。

　　结果讨论

　　单独使用Nivolumab不能保证后续研究中肉瘤患者的有效性及安全性，因为疗效有限。Nivolumab联合ipilimumab在某些肉瘤亚型中表现出有希望的疗效，其安全性与目前可用的治疗方案相当。联合治疗符合其预定的主要研究终点;有必要在随机研究中进一步评估nivolumab加ipilimumab联合治疗的应用。

　　03

　　新型癌症疫苗可以提高滑膜肉瘤的存活率

　　CMB305是一种能够增强对表达抗原NY-ESO-1的肿瘤细胞的免疫反应的疫苗，可以改善滑膜肉瘤患者的生存结果，滑膜肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型，主要发生于手臂和腿部。每年影响约800美国人。

　　患有晚期疾病的患者存活率很低，甚至对标准化疗的良好反应通常也就可持续几个月。临床医生通常可以用化学疗法重新治疗，但由于毒性，后续治疗药物选择有限。

　　在III期Synovate研究中，CMB305将作为初始化疗后局部晚期、不可切除或转移性滑膜肉瘤患者的维持性单药治疗进行检测（NCT03520959）。

　　调查人员招募约248名至少患有稳定疾病的患者。符合条件的参与者必须具有NY-ESO-1表面蛋白的表达（是否有该蛋白表达可以咨询全球肿瘤医生网了解检测方式）。

　　CMB305在靶向抗原NY-ESO-1的1种疫苗中结合了2种作用机制。主要成分是工程化的慢病毒载体，其与树突细胞（DC）结合，使其表达NY-ESO-1，从而增强针对表达NY-ESO-1的肿瘤细胞的免疫应答。

　　疫苗的第二个成分G305是一种Toll样受体（TLR）-4激动剂，它也可以增强免疫系统。G305与免疫细胞（包括DC）上的TLR-4结合，并诱导NY-ESO-1特异性抗体应答，阻碍肿瘤细胞增殖和存活。

　　这两种成分的组合可以使CMB305非常有效，促使免疫系统识别并想要追踪表达NY-ESO-1蛋白的癌细胞。疫苗刺激的免疫反应发展缓慢，甚至可能需要几个月才能对肿瘤细胞产生显着反应。这就是为什么该研究仅接受病情稳定或对一线化疗有反应的患者。研究人员将有机会在患者对化疗的耐药之前对其进行治疗。

　　在I期C131研究中，CMB305已经显示出作为单一疗法的有希望的功效。中位随访时间为17.7个月，所有软组织肉瘤患者（n=25）的中位OS为23.7个月。试验人群包括13名患有滑膜肉瘤的患者和6名患有粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤的患者。在数据分析时尚未达到滑膜肉瘤患者的中位OS。

　　从C131试验之前的数据表明，患者对药物有很好的整体耐受性，没有4/5级不良事件（AE）发生。最常见的治疗相关AE包括疲劳、注射部位疼痛、肌痛和注射部位反应。

　　如果III期试验成功，它可以解决大量未满足的医疗需求。很少有第二线或第三线药物可用于滑膜肉瘤，其中许多人在初始化疗后有或无放疗时会出现疾病进展或复发。

　　此外，滑膜肉瘤患者会在20多岁或30多岁时高发，病情进展迅速。Synovate研究接受小至12岁的患者，以包括这一年轻患者人群。

　　正在进行的Ib期临床试验（NCT02387125）旨在确定CMB305是否对表达NY-ESO-1的其他局部晚期，复发或转移性癌症患者有效。

　　在其他试验中，CMB305与免疫疗法相结合，包括CMB305的II期试验（NCT02387125）与PD-L1抑制剂atezolizumab（Tecentriq）联合应用于患有局部晚期，复发或转移性表达NY-ESO-1的滑膜肉瘤或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者。

　　04

　　NKTR-214联合Nivolumab治疗晚期肉瘤临床试验进行中

　　试验名称

　　NKTR-214和Nivolumab在局部晚期/转移性肉瘤患者中的初步研究（CA209-9EM）

　　试验时间

　　2017年9月12日-2019年9月

　　试验药物

　　NKTR-214是一种被称为白细胞介素-2（IL-2）的蛋白质的修饰形式，通常由免疫系统产生。该蛋白质旨在触发免疫系统中的其他细胞攻击癌细胞。

　　Nivolumab抑制一种蛋白质，通常会对免疫反应进行制动，增强免疫系统发现和破坏癌细胞的能力。已经获批治疗多种类型的癌症，例如肺癌、胃癌、肝癌等。两种药物均静脉注射。

　　试验目的

　　肉瘤可能难以成功治疗，医生正在寻求更有效的治疗方法。在这项研究中，研究人员正在评估两种免疫治疗药物的组合（NKTR-214和nivolumab）的治疗效果，用于转移性和局部晚期肉瘤，经过治疗仍在继续进展的患者。

　　试验过程

　　NKTR-214给药剂量为0.006mg/kg，每3周一次，超过30（±5）分钟的静脉内（IV）输注。对于≥18岁的参与者，Nivolumab（抗PD-1）给药剂量为360mg，每3周施用一次，静脉输注超过30（±5）分钟。

　　入组要求

　　在患者必须符合以下几个标准，包括但不限于以下内容：

　　患者必须有转移性和/或局部晚期骨肉瘤，软骨肉瘤，未分化多形性肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤（UPS/MFH），去分化/多形性脂肪肉瘤，血管肉瘤或平滑肌肉瘤，尽管至少有一种治疗方案，但仍继续生长。

　　先前接受治疗（抗体治疗后4周）患者进入该研究至少经过3周以后。

　　患者必须身体健康，以便完全走动，能够进行所有自我护理，并且能够进行除身体活动之外的所有活动。例如，患者能够进行办公室工作或轻松的家务。

　　本研究适用于18岁及以上的患者。

　　试验医院

　　美国纪念斯隆凯特林癌症中心

　　MD安德森癌症中心

　　05

　　免疫药物atezolizumab对罕见肉瘤有效！

　　根据一项小型临床试验的结果，患有晚期肺泡软组织肉瘤（ASPS）的人，一种罕见的癌症，似乎受益于免疫检查点抑制剂的免疫疗法。

　　过去在ASPS患者中测试的治疗几乎没有显示任何效果。例外的是一类叫做酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的药物，包括索拉非尼（Nexavar）和西地尼布（Recentin）。尽管一些患者的肿瘤在用这些药物治疗后缩小，但大多数患者最终会出现耐药。

　　在新的美国癌症研究院（NCI）主导的试验中，肿瘤在用检查点抑制剂atezolizumab（Tecentriq）治疗后收缩或停止生长。

　　试验结果已在2018年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上公布。

　　罕见的肺泡软组织肉瘤（ASPS）

　　极为罕见，在美国每年诊断的病例不到100例。它始于软组织细胞，如肌肉或脂肪。与大多数其他癌症类型不同，它通常会影响年轻人：多见于20多岁，30多岁和40多岁的女性和男性。

　　ASPS的主要治疗方法是手术，有时还需结合放射治疗。ASPS通常在其早期就播散到身体的其他部位。最常见于肺部或脑部的转移性ASPS肿瘤往往生长缓慢（惰性）但最终会引起症状。转移性ASPS总是致命的。

　　化疗对转移性ASPS患者无效。然而，在过去十年中，小规模研究表明，TKI有时可以减缓转移性疾病的发展。一种TKI，帕唑帕尼（Votrient），已获得食品和药物管理局批准用于治疗软组织肉瘤。

　　但鉴于帕唑帕尼和其他TKI在ASPS中的有效性有限，研究人员一直在研究其他可能的疗法，包括免疫疗法。

　　最近由NCI赞助动物研究表明，atezolizumab可能抑制ASPS的生长。

　　“很少有肉瘤亚型对免疫治疗有反应，但ASPS是一种似乎有反应的类型，”

　　基于这项研究，2017年初启动了atezolizumab在转移性ASPS中的2期临床试验。

　　总体而言，24名转移性ASPS患者参加了试验。大多数参与者已接受过转移性疾病的既往治疗，包括TKIs。19名参与者中有8名接受了atezolizumab足够长时间的评估，他们的肿瘤缩小了（部分反应）。另外9名参与者的肿瘤停止生长（疾病稳定）。

　　在数据分析时，其中一些患者反应持续了一年多。只要肿瘤继续反应，参与者就可以继续服用。

　　在试验期间没有发生与atezolizumab有关的严重副作用。

　　研究人员希望扩大试验，以包括更多的ASPS患者，以及其他两种罕见肉瘤亚型的患者。

　　未来的研究方向

　　研究人员表示有兴趣测试atezolizumab治疗ASPS，包括与其他疗法以及不同的给药顺序相结合。

　　研究最佳治疗顺序-首先给予TKI或免疫疗法可能会提供更好的结果。

　　对于治疗方案选择极其有限的肉瘤患者，免疫治疗将是其未来重要的治疗模式。我们共同期待更多更好的数据给肉瘤患者带来新的希望！

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