国产肿瘤免疫药缘何难进医保?

发表时间：2019-01-29 08:55:00

　　近年来，肿瘤免疫疗法成为医学研究的热门领域。上世纪90年代，现任安德森癌症研究中心免疫学系主任JamesAllison在人体T细胞上发现了一个名为CTLA-4的蛋白，该蛋白通过对T细胞这一人体免疫系统的巡逻兵产生抑制作用，从而抑制人体免疫功能，随后，James和制药公司合作开发了一种能与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体药物，全球第一个肿瘤免疫药物Yervoy由此诞生。

　　PD-1(程序性死亡受体-1)也是T细胞上的一种蛋白，癌细胞通过生成PD-L1(程序性死亡受体-配体1)这种特殊的蛋白质，与T细胞的PD-1相结合，对T细胞形成抑制性信号。1992年，日本科学家本庶佑及其团队第一次发现了PD-1，2014年，抗癌药Opdivo(下称O药)正式上市，成为全球第一个针对PD-1这一靶点的肿瘤免疫药物。

　　如果将人体正常免疫功能比作水流，肿瘤细胞则通过某些机制阻碍水流运行，破坏人体免疫功能。找到并抑制这些机制，恢复人体免疫系统正常运转的方法，被称为肿瘤免疫疗法。

　　凭借发现免疫抑制机制，找到治疗肿瘤的新方法，James Allison和本庶佑共同获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。在这一领域，华人科学家、美国耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任陈列平的作用亦不容忽视，正是他发现了很多肿瘤细胞可以通过表达PD-L1实现免疫抑制，为PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤领域的应用提供理论基础。

　　随后，针对PD-1/PD-L1靶点的肿瘤免疫疗法研究备受追捧。自O药后，又有两款PD-1药物相继上市，分别为默沙东研发的Keytruda(下称K药)、赛诺菲与再生元合作研发的Libtayo。其中，率先上市的O药和K药销售额逐年上升，2017年分别达到49.48亿美元和38.09亿美元，增幅分别为31.11%和171.68%。

　　中国企业在这一轮肿瘤免疫疗法的研发当中并未缺位。2018年12月17日，由上海君实生物医药科技股份有限公司(下称君实生物)研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗获批上市，开启了肿瘤免疫药物的国产化时代。10天后，信达生物制药(苏州)有限公司(下称信达生物)的另一款PD-1抑制剂信迪利单抗也获批上市，PD-1抑制剂国产化进程比预期又快了一步。

　　1月7日，中国企业君实生物宣布首个国产PD-1单抗定价7200元/240mg，患者年治疗费用约18.72万元，约为同类进口药物定价的三分之一，此前两个进口PD-1药物Opdivo和Keytruda均在中国市场采取低价策略，前者定价9260元/100mg/10ml、4591元/40mg/10ml，后者定价17918元/100mg/4ml。

　　多位业内人士对财新记者表示，售价是PD-1商业化竞争的最关键因素。“进口药已经在国外上市很长时间了，积累的临床数据非常清晰丰富，跨国药企在中国的学术推广也比较成熟，而国产药在市场上建立口碑还需要一定的时间，市场策略一定是大规模的降价和学术推广，再结合快速进医保。”一位前跨国药企肿瘤免疫药物开发战略负责人对财新记者表示。

　　更多企业投入研发，价格战或许升级。但新的冲击也在指向仍处研发中的中国PD-1药企。根据国家药监局药品审评中心数据，除君实生物、信达生物外，百济神州、恒瑞医药的PD-1药物也处于上市审批阶段，此外，复宏汉霖、基石药业等十余家本土药企PD-1药物仍处于临床试验阶段。据美国临床试验数据库ClinicalTrials，经历过早期研发扎堆后，中国登记的PD-1药物临床试验仍达122项，研发同质化、临床资源浪费严重。

　　“PD-1市场大概可以容纳七八家企业，但总有一个二八原则，前面20%的企业会占据80%的市场份额。目前进口和国产药加起来有四个上市了，除了特别有细分化优势的少数药物还在研发，后面的陆陆续续都可以停下来了。”浩悦资本执行董事李逸石对财新记者表示。

　　上市仅仅是又一轮竞争的开始。PD-1抑制剂不针对肿瘤本身，而是通过调节免疫系统来治疗肿瘤，在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种上都被证明有效，被称为“广谱抗癌药”。基于此，全球药企都致力于开拓PD-1在各个癌种上的应用，并试图与现有疗法相结合，探索联合用药，这也是为PD-1市场带来无限想象空间。

　　从全球经验来看，首个PD-1抑制剂O药目前获批适应症达19个，涵盖肺癌在内的9个癌种。君实生物冯辉亦在特瑞普利单抗上市说明会上表示，PD-1抑制剂下一步更多是适应症竞争，三年后的竞争重点则在于是否有肺癌、肝癌等大癌种适应症获批，单药竞争格局也将转向联合治疗。

　　研发企业和市场追捧下，“广谱抗癌药”是否能使广大患者真正获益?现有数据表明，PD-1抑制剂的应答率约为20%-30%，所谓应答率指一定时期内肿瘤缩小能持续达到预期值的患者所占的比例，也就是说，若不加选择地使用PD-1药物，仅有一小部分患者能真正获益。

　　是否应将PD-1抑制剂纳入医保?对研发企业来说，药物进入医保是终极追求，而对于有限的医保基金来说，如何更有效率地为患者提供保障，还需进一步考量。

　　药企竞争激烈

　　国产PD-1获批前，价格战已成定局。2018年下半年，全球率先上市的两款进口PD-1抑制剂O药和K药在中国相继获批，并开启价格战。其中，百时美施贵宝生产的O药给出亚洲最低定价，体重60公斤以下的患者年花费约18.44万元;随后，默沙东生产的K药更给出全球最低定价，并公布买三赠三患者援助计划，50公斤以下患者年治疗费用约15万元。

　　在此压力下，更低的价格成为国产药入局的一道门槛。“我们此前曾预计国产药的价格会比进口药低，但能低至三分之一，有些出乎意料。”2019年1月，君实生物公布首个国产PD-1抑制剂特瑞普利定价7200元/240mg，赠药后年费用约9.4万元，上述前跨国药企肿瘤免疫药物开发战略负责人对该定价给出上述评价。

　　这也意味着更大的成本压力……

　　后进企业将带来什么

　　PD-1药物市场曾给人带来无限遐想。自2014年以来，O药和K药三年累计销售额分别为96.64亿美元和57.83亿美元，据药物市场预测公司EvaluatePharma估计，2022年上述两个药物合计收入有望超过194亿美元，2017-2022复合增长率达17%。

　　中国市场更被认为是重要增长点…….

　　扩展适应症和联合用药

　　快速上市后，国产PD-1的下一个目标是什么?扩展适应症无疑是重中之重。

　　PD-1药物受到研发追捧的一个重要原因在于其广泛的适用性，由于该类药物并非针对某个具体肿瘤，而是对人体免疫系统起作用，从原理上可以应用到各类肿瘤治疗中，因此被称为“广谱抗癌药”。

　　进口药物研发经验也印证了这一思路。2014年获批治疗二线黑色素瘤以来，O药先后获批用于非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤等9个实体瘤和血液瘤治疗，涵盖19个适应症的一线和二线用药。

　　相比之下，中国PD-1药物适应症仍待拓展……

　　是否纳入医保

　　肿瘤免疫新药低价上市，为患者带来福音，药物是否应该纳入医保引发热烈讨论。

　　支持者认为，中国肿瘤发病率逐年增高，创新抗癌药意义重大，迅速纳入医保，降低药价，方能最大程度拓展患者可及性。反对者则表示，肿瘤免疫药物并非对所有人起效，盲目纳入医保会造成很大程度的资金浪费，还需更多基础研究支持。