乳腺癌内分泌治疗发展简史！这么多药可选，您还有什么可怕的？

　　1971年，Cole等报道晚期乳腺癌患者使用他莫昔芬后，内分泌治疗（ET）已成为激素受体（HR）阳性，HER2阴性乳腺癌全身治疗的基石。

　　从90年代开始，芳香酶抑制剂（AIs）在转移性癌症治疗中取得进展，在绝经后转移性乳腺癌中显示出优于他莫昔芬的优势。

　　后来，由于他莫昔芬和AIs在新确诊乳腺癌患者中显示出益处，因此这些药物也成功地进行了辅助治疗，现在经常用于降低远处复发的风险。

　　近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂一直在刷新晚期HR阳性乳腺癌的治疗效果，其中3种药物（palbociclib[帕博西林，Ibrance]，ribociclib[瑞博西林，Kisqali]和abemaciclib[玻玛西林，Verzenio]）现已获得FDA批准与内分泌治疗联合用于一线。

　　获批的适应症如下：

　　2015年2月3日，美国FDA已经加速批准了Ipalbociclib联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。

　　2018年7月18日，美国FDA将ribociclib与芳香化酶抑制剂联合用于扩大HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的前/围绝经期妇女的适应症。

　　FDA还批准ribociclib与氟维司群联合用于治疗HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女，作为初始内分泌治疗或内分泌治疗后疾病进展的治疗。

　　Ribociclib以前被批准联合芳香酶抑制剂作为患有HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女初始内分泌治疗。

　　2018年2月26日，美国FDA批准abemaciclib与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌治疗，用于治疗激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子的绝经后妇女受体2（HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌。

　　CDK4/6抑制剂治疗原理

　　CDK4/6抑制剂限制细胞周期的进展，在正常情况下，视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白严格调节G1至S期转变，以阻止癌细胞的异常生长。通过它们与细胞周期蛋白的相互作用，CDK4/6磷酸化并使Rb失活，从而允许G1至S相转化。

　　这些药物对CDK4/6的抑制导致Rb的去磷酸化和随后的G1期停滞。临床前研究表明，HR阳性乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂特别敏感。研究还表明与内分泌治疗的协同作用，因此获得FDA的批准。

　　通过PALOMA-2、MONALEESA-2和MONARCH3研究，分别显示palbociclib，ribociclib和abemaciclib联合芳香化酶抑制剂作为一线治疗可显着改善HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的无进展生存期（PFS）。

　　此外，当将这些CDK4/6药物联合氟维司群时，PALOMA-3、MONALEESA-3和MONARCH2均显示在先前内分泌治疗进展后PFS显着改善。

　　由于其增加的效力和连续给药方案，Abemaciclib也在单臂II期研究中进行单一疗法评估疗效。此外，这些药物虽然耐受性良好，但具有相似的毒性特征，包括疲劳、中性粒细胞减少症和腹泻。

　　新临床使用正在进行中

　　尽管内分泌治疗显着降低了复发性HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌的风险，但复发的累积风险几十年来一直都没有下降，并且随着淋巴结转移的增加而恶化。

　　因此，全身辅助治疗尚未针对这些高风险患者进行改善，并且仍然是临床上未满足的需求。在一系列开放标签的III期试验中，CDK4/6抑制剂目前正在高危人群的辅助治疗方案中进行研究（表）。

　　表CDK4/6抑制剂在高危人群辅助治疗中的临床试验

　　PALLAS（NCT02513394）于2015年9月开始招募，是一项III期联盟基金会试验，奥地利乳腺癌和结直肠研究组试验，比较辅助性palbociclib加上医生选择的ET（内分泌治疗，包括他莫昔芬）和单独使用ET的II至III期HR-阳性，HER2阴性乳腺癌。

　　PALLAS中palbociclib的剂量与转移性给药相同，并且与ET同时给药2年，主要终点是无病生存期（iDFS）。患者必须在诊断后12个月内和开始辅助ET后6个月内入组。

　　MonarchE（NCT03155997），一项III期国家外科辅助乳房和肠道项目试验，比较abemaciclib加ET（包括他莫昔芬）与单用ET的效果。MonarchE于2017年7月开始招募，就主要终点、给药方案和研究药物管理期而言与PALLAS相似。然而，monarchE排除了淋巴结阴性疾病的患者，并且仅允许最多ET治疗12周。

　　NATALEE（NCT03701334）是由肿瘤学和诺华公司的转化研究领导的一项国际III期试验，将研究对比ribociclib联合ET与单独ET。与PALLAS一样，NATALEE将包括II期和III期乳腺癌的受试者，并评估iDFS作为其主要终点。

　　然而，NATALEE与PALLAS和monarchE的不同之处在于，ribociclib将持续给药3年而不是2年，并且以400mg的减少剂量给予。此外，进行多达12个月的ET，并且绝经前的女性和男性将在两组中给予非甾体AI和戈舍瑞林作为ET（不包括他莫昔芬）药物。NATALEE于2018年12月开始入组，并与PALLAS和monarchE一起阐明这些药物在帮助患有可治愈乳腺癌的患者中保持无病生存期的潜在作用。

　　国内的HR+、HER-的乳腺癌患者可以选择三种CDK4/6抑制剂治疗，但是具体用药方案要根据每个患者的病情进行制定。乳腺癌是一个进展较为缓慢的癌症。

　　美国最新癌症统计数据显示，乳腺癌五年生存率高达90%，这离不开权威专家的诊疗建议，乳腺癌患者一定要在最开始治疗的时候就选择最正确的治疗建议，及用药方案，不能随便用药。全球肿瘤医生网为您推荐几位国内外知名的乳腺癌治疗专家，让他们为您的治疗保驾护航，击败乳腺癌！

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