年末总结 | 2018年肺癌靶向治疗重要研究汇总

　　年关将至，觅健在这里给大家拜个早年，祝大家新春快乐，阖家幸福~

　　好啦，言归正传，还是回到肺癌这个话题。在过去的2018年肺癌的研究数量和研究成果一直引领着各大癌种治疗进展的步伐，取得了许多突破，小编汇总了今年肺癌靶向治疗方面的重要研究进展，供大家阅览。

　　全球范围内已批准上市的肺癌靶向及免疫药物

　　非小细胞肺癌EGFR靶向治疗进展

　　1、第一代厄洛替尼新辅助治疗

　　在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，吴一龙教授团队公布了对于EGFR突变且完全切除的IIIA-N2期NSCLC，比较厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂作为新辅助治疗的研究数据（CTONG1103）。

　　研究共纳入来自中国17个中心的386名患者，其中72名N2期患者按1:1随机分组接受治疗，并纳入意向人群。厄洛替尼组分别进行42天新辅助治疗和12个月辅助治疗，化疗组则进行各2个周期的新辅助/辅助治疗。结果显示，厄洛替尼组客观缓解率（ORR）为54.1%，高于化疗组的34.3%。

　　新辅助治疗后，厄洛替尼和化疗组分别有83.8%和68.6%的患者接受了手术治疗，厄洛替尼组的淋巴结降期率更高（13%vs4.2%），主要病理缓解例数更多（3/28vs0/22）。

　　厄洛替尼将患者的PFS延长至21.5个月，显著优于化疗组（11.9个月），疾病进展风险改善近60%。OS（总生存期）数据目前尚不充分。此外，厄洛替尼的安全性优于化疗，未发生3/4级毒性事件与意外不良事件。

　　“这是第一项在IIIA-N2期EGFR突变NSCLC的新辅助/辅助治疗中，证明厄洛替尼改善PFS优于传统化疗的研究。”

　　2、第二代新药达克替尼获批一线用药

　　2018年ASCO大会公布了由吴一龙教授团队牵头的ARCHER1050关于对比达克替尼和吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的总生存期数据。研究共纳入452例患者，随机分配至达克替尼和吉非替尼组。

　　中位随访31.1个月，结果显示两组mOS分别为34.1个月vs26.8个月，mPFS为14.7个月vs9.2个月，30个月OS率为56.2%vs46.3%。证实达克替尼可作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗新选择。

　　2018年9月27日FDA批准了达克替尼作为L858R和（或）ex19del的转移性NSCLC患者的一线新疗法。虽然达克替尼还未在中国上市，但研究结果表明达克替尼在亚洲人群治疗上有明显的优势。中国患者达克替尼的中位PFS为16个月，吉非替尼为9.2个月。

　　因此，NCCN指南也已将它加入一线用药名单。目前CDE（中国药监总局）已优先审评该药，相信很快能在中国上市。

　　3、第三代王牌药奥希替尼进入医保

　　2017年3月，奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）在国内的强势上市，为EGFR-TKI耐药患者带来希望。

　　2018年世界肺癌大会（WCLC）上展示了FLAURAIII期试验中国队列的研究结果。共有136例EGFR突变的晚期NSCLC患者入组，随机1:1接受奥希替尼和厄洛替尼/吉非替尼EGFR-TKI治疗。主要研究终点是研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR/缓解持续时间（DOR）等。

　　结果显示，在中国患者队列中，奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效优于标准EGFR-TKI方案，两组的PFS分别为17.8个月vs9.8个月。这一结果与FLAURA全球和亚洲队列的结果相同。同时，不良事件发生情况也与全球队列一致。

　　基于此，NCCN指南已将奥希替尼列为EGFR突变一线治疗的首选方案，更给力的是奥希替尼与2018年11月迅速跻身医保行列。

　　另外，AURA系列研究分析，奥希替尼的脑转移中位生存期对比化疗延长了一倍有余，对比第一代靶向药延长了5.6个月，展现了强大的颅内控制力，是脑转移患者的首选治疗方案。

　　随后的ESMO大会公布了该研究奥希替尼一线治疗耐药的初步数据，旨在通过探索一线应用奥希替尼的耐药机制，为后续治疗提供依据，更加合理地完善EGFR突变阳性患者的全程管理模式。该研究收集了奥希替尼一线治疗进展或中断治疗患者的血浆样本进行二代测序。

　　结果显示，一线奥希替尼治疗进展或中断治疗的患者，未发现获得性T790M突变，其最常见的获得性耐药机制是MET扩增（15%）及EGFRC797S突变（7%）。其他获得性耐药机制包括HER2扩增，PIK3CA和RAS突变。

　　4、第三代新药纳扎替尼一线治疗晚期EGFR突变患者初显成效

　　纳扎替尼（Nazartinib）是第三代EGFRTKI，2018年ESMO大会上公布了其单药治疗的II期临床研究的有效性和安全性数据。对具有EGFRL858R和（或）ex19del突变的45例晚期EGFR突变NSCLC患者，给予纳扎替尼150mgqd治疗，其中60%患者为女性，62%为亚洲人，18例患者（45%）在基线时即有脑转移。

　　结果显示29例（29/45）患者对纳扎替尼应答，ORR为64%，一名患者获得了完全缓解。6个月缓解率为91％，中位DOR尚未达到，疾病控制率（DCR）为93％。6个月PFS率为83％，6个月OS率为95％。

　　评估17例非靶病变基线脑转移患者，其中9例（53％）患者有脑转移消退。无基线脑转移的27名患者中，仅1名在研究中发生了新的脑转移。45名患者对纳扎替尼中位持续时间为43.3周。

　　纳扎替尼初步研究显示出有希望的疗效，为晚期EGFR突变NSCLC治疗初治患者提供了持久的反应，包括有基线脑转移的患者，但还需大量数据证实是否优于奥希替尼。

　　5、中国自主研发安罗替尼成为晚期NSCLC患者三线治疗的新选择

　　2018年5月11日，国家药品监督管理局正式批准我国自主研发的抗血管生成小分子TKI盐酸安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线治疗。该研究（ALTER-0303）共纳入437例既往至少接受过两次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期NSCLC患者，随机接受安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。

　　研究结果显示，两组DCR为81%vs37%，mPFS为5.4个月vs1.4个月，mOS为9.6个月vs6.3个月。且亚组分析显示EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。此外，安罗替尼显示了良好的安全性，最常见的≥3级的不良反应为高血压和高甘油三脂血症，不良事件发生率与对照组相似。

　　6、两种新靶向药亮相，治疗EGFR20ins突变疗效可观

　　EGFR突变有几十种亚型，大部分患者属于“L858R”、“19号外显子缺失”，是对靶向药敏感的幸运儿，而还有大约10%的EGFR突变肺癌患者并没有那么幸运，他们携带有“20号外显子插入突变”，对易瑞沙、特罗凯、9291等靶向药不敏感，有效率只有3%-8%，大部分患者只能考虑化疗或免疫治疗。存在大量未被解决的医疗需求。

　　2018年WCLC上，一个新型靶向药——波齐替尼（Pozitinib），公布了小规模临床试验数据，引起了业内的轰动，为EGFR和HER2基因的20号外显子插入突变患者带来了希望。

　　该研究包括两个cohort：队列1纳入EGFR20外显子突变非小细胞肺癌患者50名（不包括获得性EGFRT790M突变）；队列2纳入HER220外显子突变非小细胞肺癌患者，计划入组30人。入组患者允许既往接受≥1线的全身治疗方案，稳定的无症状脑转移患者。

　　结果显示：44名EGFR20外显子突变阳性患者的ORR为55%，疗效确认的ORR为43%。中位PFS为5.5个月。12名HER220外显子突变阳性患者的ORR为50%（包含1个未确认疗效）。中位PFS为5.1个月（13名评价患者）。治疗相关毒副作用整体可控，60%的患者需要减量；3%患者出现治疗相关副作用导致的停药。

　　另一个同类靶向药——TAK788对于20ins的研究同样也公布了结果，ORR为39%，疾病控制率居然达到94%！

　　针对该罕见突变，这两个药可谓疗效惊人。现在两款新药还在临床试验中，我们期待更进一步的临床试验结果。

　　7、联合治疗

　　雷莫芦单抗联合奥希替尼使中枢神经系统转移（CNS）EGFRT790M+NSCLC患者二线治疗获益

　　2018年WCLC上报道了一项雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合奥希替尼对一线EGFRTKI治疗进展后EGFRT790M+的NSCLC患者的疗效和安全性I期研究。共纳入25例患者，其中CNS患者10人，所有患者均携带Exon19del或Exon21L858R突变。

　　结果显示ORR为76%（19例），疾病控制率（DCR）为92%（23例）。一例可测量CNS转移患者肿瘤缩小24％，9例不可测量的CNS转移患者中1例达到完全缓解。

　　阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗NSCLC患者疗效可期

　　阿帕替尼（Apatinib）是高度选择性的VEGFR-2TKI，在很多瘤种中都显示出强大的抗肿瘤活性。张力教授团队在2018年WCLC上报道了阿帕替尼联合吉非替尼的I期研究结果（Ahead-L303）。在可评估的患者中，ORR为83.3%，DCR为91.7%；阿帕替尼（500mg）+吉非替尼组的mPFS为19.0个月，阿帕替尼（250mg）+吉非替尼组的PFS为13.4个月。

　　厄洛替尼联合贝伐珠单抗可显著延长EGFR突变NSCLC患者的PFS

　　NEJ026是一项比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药治疗晚期EGFR突变患者的随机对照III期临床研究（纳入脑转移患者）。研究共纳入214例患者，随机分配至联合治疗组和厄洛替尼单药治疗组，进展后可以将贝伐珠单抗交叉作为二线治疗。中位随访12.4个月，中期分析显示联合组较对照组mPFS为16.9个月vs13.3个月（HR0.605），ORR为72.3%vs66.1%。

　　吉非替尼+卡铂+培美曲塞一线治疗非鳞EGFR突变晚期NSCLC疗效优于吉非替尼单药

　　2018年ESMO大会上公布了NEJ009III期临床研究的结果，试验入组342例初治、EGFR突变、晚期或复发的非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，随机1:1分为吉非替尼单药组和吉非替尼+卡铂+培美曲塞组。

　　结果显示吉非替尼+卡铂+培美曲塞组明显延长了PFS（20.9个月vs11.2个月）和OS（50.9个月vs38.8个月）。吉非替尼联合卡铂和培美曲塞有望成为一线治疗晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者的优选治疗方案。

　　中国患者奥希替尼的耐药机制研究进展

　　2018年WCLC上，上海肺科医院周彩存教授分享了奥希替尼在中国肺癌患者中的耐药机制。ARUA17研究是一项II期单臂临床研究，旨在评估奥希替尼在东亚EGFRTKI治疗进展后T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　截至2017年10月31日，该研究纳入来自AURA17中的107例中国耐药患者的血浆样本，通过对基线，耐药配对血浆标本NGS检测探索奥希替尼耐药机制。通过动态血浆ddPCR监测，探索与PFS、ORR、OS相关的血浆标志物。

　　结果表明：EGFRC797S获得性变异是奥希替尼最常见的耐药机制，出现在15/107患者中，全部与T790M呈顺式，从血浆检测出EGFRC797S突变到RECIST进展的中位时间为2.8个月。最常见的旁路基因耐药变异涉及ERBB3、PIK3CA、MET、ERBB2和HRAS。EGFR敏感突变的早期清除（第3周）及PD时T790M的存在与更好的ORR、PFS和OS相关。

　　该研究与国际相关研究结论相似，奥希替尼在中国患者中也同样呈现了繁杂的耐药机制谱。EGFR敏感突变的动态监测和耐药突变的全面检测是更好地预测奥希替尼疗效、深入探索克服奥希替尼耐药策略的必经之路。

　　ALK靶向治疗进展

　　1、阿来替尼脑转控制佳最新指南优先推荐

　　2018年ESMO大会上周彩存教授团队公布了阿来替尼（Alectinib）对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的III期临床研究结果（ALESIA）。入组ALK阳性IIIB/IV期NSCLC患者，以2:1随机分配至阿来替尼（n=125）或克唑替尼组（n=62），并定期进行肿瘤和中枢神经系统（CNS）成像观察。主要目的是验证亚洲患者的PFS与全球ALEX试验报告结果一致（ALEX研究数据：阿来替尼与克唑替尼相比mPFS为34.8个月vs10.9个月）。

　　阿来替尼组和克唑替尼组分别随访16.2个月和15.0个月后，结果显示，两组mPFS为NRvs10.7个月，ORR为91.2％vs77.4％，中位DOR为NRvs9.3个月，mOS均未达到。对有脑转移的患者，CNSORR为72.7％vs21.7％，在相应组中，完全缓解率为50.0％vs13.0％。根据IRC审查，阿来替尼可以显著延缓至CNS进展风险，HR为0.14，12个月CNS进展累积发生率为7.3%vs35.5%。

　　中国人群的数据证实了阿来替尼在亚洲晚期ALK阳性NSCLC患者一线治疗中的临床益处，与全球ALEX研究一致，无论是IRC评估的PFS，还是至CNS进展时间、ORR、DOR、CNSORR和OS，阿来替尼均显著优于克唑替尼。ALESIA研究进一步确立了阿来替尼作为ALK+晚期NSCLC患者的一线治疗地位。基于此，2018年8月15日，阿来替尼正式在中国获批，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC。最新NCCN指南中优先推荐阿来替尼作为ALK阳性的一线治疗用药。

　　2、布加替尼有望取代克唑替尼成为ALK+肺癌患者一线疗法

　　2018年WCLC大会公布了ALTA-1L研究结果，布加替尼（Brigatinib）或可取代克唑替尼成为ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗方案，且对存在脑转移患者治疗效果更优。

　　ALTA-1L试验是一项全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未接受过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。患者随机接受布加替尼（n=137）或克唑替尼（n=138）治疗，两组中分别有31%和34%的患者存在脑转移。布加替尼中位随访时间11个月，克唑替尼中位随访时间9.3个月。

　　结果显示，布加替尼的PFS显著高于克唑替尼，为NRvs9.8个月，12个月PFS为67%vs43%，ORR为71%vs60%，颅内ORR为78%vs29%，颅内PFS为NRvs5.6个月。布加替尼较克唑替尼显著改善了患者的PFS和颅内PFS。因此，最新NCCN指南也将布加替尼添加到初治ALK阳性的一线治疗中。

　　3、塞瑞替尼登陆中国显著延长一线ALK重排患者OS

　　2017年FDA批准了塞瑞替尼（Ceritinib）用于ALK重排患者的一线治疗，2018年国家药品监督管理局正式批准塞瑞替尼在中国上市。

　　2018年ESMO大会更新了ASCEND-3的II期研究的OS以及安全性和疗效等数据。研究共入组124例局晚期或转移性NSCLC患者，其中39.5%存在脑转移，既往接受少于3线非ALK-TKI治疗，且未经过ALK-TKI治疗。

　　结果显示mOS为51.3个月，mPFS为16个月，ORR达到63%以上，中位持续缓解时间24个月，常见的不良反应是腹泻、恶心和呕吐，65.3%的患者出现3/4级不良事件，14.5%的患者因不良事件终止治疗。

　　4、劳拉替尼国外上市

　　2018年11月2日，FDA批准第三代ALK靶向药劳拉替尼（Lorlatinib）上市，用于治疗ALK阳性（克唑替尼，阿来替尼、色瑞替尼耐药后的）非小细胞肺癌患者。

　　劳拉替尼在Ⅰ期试验中，治疗之前接受过≥2种ALK靶向药的非小细胞肺癌患者的ORR为42%。Ⅱ期试验结果显示，对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，ORR达到90%，DCR到97%。大于等于二线治疗的ORR达69%，甚至对于用过2-3种靶向药+化疗的患者，3-5线治疗的ORR依然达到39%，疗效惊人。

　　无论既往用过几种靶药，包括化疗，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。同时劳拉替尼也在各线治疗展示强劲入脑能力，最新NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗。

　　其它靶点

　　1、c-MET扩增

　　c-MET扩增是EGFR突变晚期肺癌患者接收EGFR-TKI治疗后主要耐药机制之一，如何克服这一常见耐药分子通路是目前研究的重点。

　　吉非替尼+Capmatinib对于EGFR+MET+患者疗效显著

　　2018年8月JCO在线发表了吴一龙教授开展的关于吉非替尼联合Capmatinib治疗EGFR突变、MET失调的NSCLC患者的Ib/II期研究结果。研究共纳入161例EGFR突变、MET扩增/过表达的NSCLC，按照MET基因扩增数和MET蛋白过表达数将患者，分为GCN<4、4≤GCN<6、6≤GCN、IHC0、IHC1、IHC2、IHC3组。Ib期接受吉非替尼250mgqd+Capmatinib100-800mgqd或200-600mgbid，Ⅱ期接受吉非替尼250mgqd+Capmatinib400mgbid。

　　结果显示，整体人群ORR为27%，DCR为73%，mPFS5.5个月。其中MET基因扩增≥6的患者有效率最高达到47%，mPFS为5.49个月，MET蛋白表达最高的一组IHC3+的患者ORR为32%，mPFS为5.45个月。

　　吉非替尼+Tepotinib对比化疗显著提高MET扩增和高表达患者有效率

　　2018年ESMO大会上，吴一龙教授团队报道了第一个对比Tepotinib联合吉非替尼和化疗对EGFR突变、MET+NSCLC患者疗效的临床研究。研究入组55例局晚期或转移性Ⅳ期EGFR+、T790M-、MET+NSCLC患者，随机31例接受吉非替尼250mgqd+Tepotinib500mgqd治疗，24例接受培美曲塞+顺铂/卡铂化疗。

　　结果显示，在MET扩增的患者中，Tepotinib联合吉非替尼对比化疗mPFS为21.2个月vs4.2个月，ORR为66.7%vs42.9%。在MET蛋白过表达的患者中，Tepotinib联合吉非替尼对比化疗的mPFS为8.3个月vs4.4个月，ORR为68.4%vs33.3%。

　　2、ROS1阳性

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是一种高效的第三代ALK/ROS-TKI，2018年WCLC大会报道了EXP6研究证实劳拉替尼一线或二线治疗ROS1+NSCLC患者的疗效和安全性结果，紧接着ESMO上报道了劳拉替尼针对ROS1不同突变位点的疗效评估。

　　EXP6研究入组患者共47例，其中34例患者接受过克唑替尼治疗，25例患者出现脑转移。结果显示，无论患者是否经过克唑替尼治疗，均表现迅速且长期的疗效，但两组之间存在疗效差异，未经克唑替尼治疗的和经克唑替尼治疗的两者ORR分别为62%和27%。

　　ESMO上报道的接受治疗的59名ROS1+患者，通过NGSpanel鉴定肿瘤样本或ctDNA中ROS1的突变位点，结果表明劳拉替尼对G2032R突变的患者疗效最差，对K1991E突变的患者疗效最好。

　　3、广谱抗癌药

　　TRK融合蛋白是癌细胞中的NTRK基因家族（TRK1,TRK2,TRK3）同其他基因融合后引发的异常表现，能够驱动肿瘤的发生。且TRK融合蛋白在多种不同的肿瘤类型，成人和儿童中都存在。

　　2018年2月新英格兰医学杂志发表三项临床研究结果，针对17种不同癌症，LOXO-101(Larotrectinib)治疗总体有效率为75%。而ESMO年会上公布的最新数据则显示在TRK融合癌患者中，Larotrectinib能够达到80%的ORR。因此，2018年11月27日，FDA加速批准了Vitrakvi（Larotrectinib，拉罗替尼）上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

　　这款药物的诞生体现了“异病同治”，基于大panel的NGS检测，在同步筛查常见突变的同时也不会漏掉这种小概率事件，为患者寻找更多更好的治疗可能性。

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