结直肠癌——Biomarker指导下的精准治疗

　　分子分型指导下的肿瘤药物个体化治疗是目前的热点与研究方向，本届年会结直肠癌领域依旧不乏热点研究，特别是ctDNA检测在结直肠癌治疗中显示出良好的应用前景，同时对于RAS/BRAF突变与MSI的深入分析，使得我们对结直肠癌的分子分型愈加清晰，有助于更加精准的治疗措施。现将部分重要研究进行总结分享。

　　液体活检

　　1、血浆HER-2基因拷贝数预测转移性结直肠癌中抗HER-2疗效（abstract3506）

　　研究在HERACLES试验中选择了26例HER-2FISH+患者，留取治疗前与治疗进展时共48份外周血标本，分析HER-2基因拷贝数与曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗最佳疗效与PFS相关性；结果显示，47例可检测ctDNA的标本中，46例检测到HER-2基因扩增，HER-2基因拷贝数界值≥3在94%的HER-2阳性患者中证实，同时在排除了86%的合并KRAS、NRAS、BRAF驱动基因突变的病例；低于界值的患者接受抗HER-2治疗PFS缩短（4.6月vs1.1月）；血浆HER-2基因拷贝数与最佳客观疗效明显相关，与PFS呈弱相关。研究结论：血浆ctDNA检测可有效证实HER-2基因扩增，并可准确预测抗HER-2治疗缓解率。

　　2、利用ctDNA检测技术分析结直肠癌的功能性基因融合（abstract3507）

　　研究选取了未接受抗肿瘤治疗的结直肠癌外周血进行ctDNA二代测序，包括FGFR2、FGFR3、RET、ALK、NTRK1、ROS1等基因融合，分析其与临床病理特征的相关性；结果显示，在4290例的41例患者中，检测到45例独特的基因融合现象（0.96%），其中，RET（16例，0.37%）、FGFR3（13例，0.30%）、ALK（10例，0.23%）、NTRK1（3例，0.07%）、ROS1（2例，0.05%）、FGFR2（1例，0.02%），4例患者发生多个基因融合现象，FGFR基因融合与RAS基因突变相关（OR3.5，p=0.03），全部NTRK1基因融合均为KRAS/NRAS/BRAF野生型，基因组改变在出现基因融合的患者中更为常见（10.2vs5.1，p<0.0001）。研究结论：ctDNA用于基因融合的检测可能为转移性结直肠癌提供新靶点。

　　3、抗EGFR耐药克隆在治疗进展后出现衰减：抗EGFR单抗rechallenge适应症（abstract3511）

　　在135例RAS/BRAF/EGFR野生型的转移性结直肠癌患者中，通过检测外周血ctDNA耐药克隆及脱落细胞比例，结果显示，RAS与EGFR等位基因突变频率与末次治疗至进展时间呈负相关，与APC、TP53失活突变无关，EGFR抑制剂治疗进展时，RAS与EGFR等位基因突变频率分别为10.5%与10.6%，克隆衰减半衰期分别为3.4月与6.9月，肿瘤进展时30%细胞携带RAS/EGFR/BRAF/MAP2K1突变，显示仍有70%耐药细胞具体耐药机制不明。这种耐药基因突变的衰减也为抗EGFR单抗rechallenge的治疗获益提供了解释。

　　4、ctDNA可作为III期结肠癌患者预后因素（abstract3516）

　　95例III期结肠癌患者入组研究，全部接受辅助化疗，19例复发，术后ctDNA阳性患者RFS显著低于术后ctDNA阴性患者，化疗2个月后，59%患者由术后ctDNA阳性转为阴性，同时术后ctDNA转阴的患者有更好的RFS，而术后ctDNA由阴性转为阳性患者RFS更低。研究结论：ctDNA可显示出影像学无法展示出的残留肿瘤情况，可作为辅助治疗疗效的指标。

　　5、基线cfDNA与治疗第14天至少一个基因突变可作为瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌的疗效预测因子（abstract3532）

　　在141例患者的检测中，基线cfDNA的界值定义为1ug/ml，大于界值患者的PFS与OS显著短于cfDNA小于界值的患者，同时在治疗第14天，出现至少一个肿瘤相关基因（APC、TP53、KRAS、PIK3CA）突变的患者PFS与OS均短于无基因突变患者。

　　6、ctDNA预测TAS102治疗肠癌疗效、ctDNA与结肠癌肿瘤异质性的相关性研究详见abstract3533与abstract3545.

　　RAS/BRAF突变

　　1.KRAS、NRAS、BRAF突变在转移性结直肠癌中显示出明显的生存差别（abstract3513）

　　研究在2953例患者中进行检测，突变频率分别为KRAS45.6%、NRAS3.8%、BRAFV600E8.0%、BRAF非V600E突变1.3%；NRAS突变更易发生于女性患者与右半结肠癌，NRAS与KRAS突变在年龄、性别、发病部位、MSI状态均无关，中位OS在WT、KRAS突变、NRAS突变、BRAF突变患者分别为49.2月、36.2月、30.1月、22.5月，其中，NRAS的OS低于KRAS突变，与BRAF突变患者未显示出差异。研究结论：NRAS突变患者对比KRAS突变有更差的预后。

　　2、结直肠癌肝转移中BRAF突变的预后影响（abstract3554）

　　66例BRAF突变结直肠癌肝转移患者，术后中位随访时间28.7个月，1年与3年DFS分别为46.1%与19.3%，对比BRAF野生型患者无显著性差异（55.4%与27.8%），术后肿瘤进展之后的生存率，BRAF突变型低于BRAF野生型。研究结论：BRAF突变不增加肠癌肝转移手术切除后的复发风险。

　　MMR/MSI

　　1、结直肠癌原发灶与转移灶MMR状态比较（abstract3563）

　　331例结直肠癌患者中，23例患者具有dMMR的原发病灶，其中，73.9%患者在转移灶检测出dMMR，而26.1%患者在转移灶检测出pMMR，在308例原发灶pMMR患者中，3.6%的转移灶检测出dMMR。研究结论：结直肠癌原发灶与转移灶的MMR状态存在显著差异。

　　2、1057例MSI-H肿瘤中，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2对TMB及PD-L1表达的影响（abstract）

　　在1057例MSI-H实体瘤中（结直肠癌283例、子宫内膜癌449例，329例其它肿瘤），高TMB（>17/MB）在74%肿瘤中发现，其中，结直肠癌中高TMB比例最高，BRAFV600E突变患者对比野生型未检高TMB比例差异，MSH2与MSH6缺失/突变更易发生于左半结肠癌，同时对比MLH1与PMS2突变，容易合并更高的TMB，PD-L1表达发生于MSH2、MLH1、MSH6、PMS2分别为23%、16%、16%、14%。

　　3、转移性结直肠癌BRAF突变的临床病理特征与分子特征：所有突变是否产生同样结果？（abstract3590）

　　研究将BRAFV600E突变、密码子601/597突变、密码子594/596突变分别定义为1型、2型、3型，各型分别为92例、12例、13例患者，与1型相比，BRAF突变3型易发生于左半结肠癌、分化较好、淋巴结转移阴性、不易合并腹膜转移；结合CMS分型分析，2型与3型BRAF突变与CMS2型、3型较为符合，BRAF突变1型患者在CMS1型所占比例分别为39%、44%、17%，BRAF突变1型、2型与3型接受治疗的PFS分别为7.3月、7.0月与13.8月。结论：BRAF突变1型与2型具有类似的生物学特征，但预后较BRAF3型及野生型更差。

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