升级版的肿瘤免疫疗法是什么样的？

　　肺癌是我国乃至全球第一大癌症，但近年来，免疫疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）领域有了诸多进展，已让越来越多晚期肺癌患者受益。

　　截至目前，针对肺癌，FDA批准的免疫疗法主要为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，包括：纳武利尤单抗（Opdivo）、帕博利珠单抗（Keytruda）、阿特珠单抗（Tecentriq）、度伐单抗（Imfinzi）。Opdivo与CTLA-4抑制剂Yervoy联合疗法也有望在近期获批。

　　如果说，免疫检查点抑制剂可以视为肺癌免疫治疗的1.0版本，那么，肺癌免疫治疗的2.0版本会是什么模样？

　　在日前举行的第16届冬季肺癌年会上，美国约翰霍普金斯医院布隆博格-希梅尔中心上呼吸消化道癌症免疫治疗中心的联合主任朱莉·布拉姆（JulieR.Brahmer）博士对非小细胞肺癌免疫治疗的新进展发表了她的看法。同时，她还讨论了一些未来5年可能进入指南的治疗方案选择。

　　布拉姆博士说，尽管非小细胞肺癌患者的免疫治疗方案正在迅速壮大，但这些治疗仍存在诸多缺陷。这也是为何并非所有患者都对免疫治疗有反应的原因所在。

　　她将其归结为肿瘤的异质性。因为即便在同一个病人身上，肿瘤都是不一样的，并且缺乏可用于预测免疫治疗反应和毒性的最佳生物标记物。此外，肿瘤复发的原因有很多，如选择性免疫逃逸机制、新抗原丢失和HLA突变等。

　　目前，研究者们正在探索结合溶瘤病毒、疫苗和各类抗体药物用于包括肺癌在内的多种实体瘤患者。

　　1、癌症疫苗

　　布拉姆博士解释，许多免疫疗法试图将免疫抵抗的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，把“热”肿瘤转变为“更热”的肿瘤。癌症疫苗就是其中一种方法，它们通过扩大抗原特异性T细胞池来提高其对恶性癌细胞的反应。

　　由古巴研发的CIMAvax-EGF疫苗，将其用于晚期非小细胞肺癌患者的三期临床试验正在进行中。这种疫苗以P64蛋白为佐剂，并含有重组人表皮生长因子，目前，还有多项临床试验在进行中。其他进行中的临床试验还有：用于肺癌患者的GMCD401疫苗，包括CCL-21、OBI-833、H1299溶菌疫苗和MY-ESO-1疫苗等。

　　新的疫苗比先前的疫苗更加“个性化”。以前的疫苗集中在共享的肿瘤抗原上，例如MAGE-A3疫苗。而新的疫苗已转向新抗原特异性和自体肿瘤细胞，特异性和个体化程度更高，布拉姆博士将其誉为癌症疫苗的“圣杯”。

　　“理论上，无论是在一线治疗后还是手术后，如果没有残留疾病，最好接种癌症疫苗。但大多数疫苗都需要与免疫检查点抑制剂联合使用。这也是我们认为MAGE疫苗算不上成功的原因之一。”布拉姆博士说，“目前，NEO-PV-01疫苗与Opdivo联合用于肺癌、黑色素瘤和膀胱癌患者的临床试验正在进行中。”

　　2、白细胞介素（IL）

　　白细胞介素也是一种用来激活T细胞以帮助其靶向肿瘤的配方。2018年ASCO年会上介绍了一项Pegilodecakin与PD-1抑制剂联合用于治疗非小细胞肺癌的一期临床试验。

　　Pegilodecakin是一种IL-10的聚乙二醇化制剂，作为一种单一疗法，Pegilodecakin单药治疗9例患者的中位无进展生存期（PFS）为1.8个月，中位生存期（OS）为15.4个月。

　　但当它和Opdivo联用时，在29例患者中，客观缓解率（ORR）为41%，但PFS和OS均未达到中位数。Pegilodecakin中加入Keytruda后，5名患者的ORR为40%，中位PFS为11个月，中位OS数32.2个月。

　　“由于副作用太大，白细胞介素一直被限制使用。但使用这种聚乙二醇化制剂后，副作用就可控多了。”布拉姆博士说，在29名接受pegilodecakin联合PD-1治疗的患者中，3/4级不良反应包括血小板减少（17%）、疲劳（17%）、高甘油三酯血症（10%）、黄斑丘疹（7%）、肺炎（3.5%）。目前这种联合用药还在进行2期临床试验。

　　3、CAR-T疗法

　　嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）此前已获批用于白血病和淋巴瘤。未来，CAR-T细胞疗法也有望用于肺癌。

　　过去的问题在于缺乏理想的实体肿瘤特异性抗原，因此，在免疫抑制的微环境中脱靶毒性的风险是难以预测的。但她也提及，NCCN和ASCO正在制定一套指导方针来管理CAR-T疗法相关的毒性。一些用于实体肿瘤的“加强版”CAR-T细胞疗法目前正在开发中，如第二代间皮素靶向疗法和DLL3CAR-T细胞疗法等。

　　4、其他疗法

　　其他一些药物已瞄准了肿瘤的微环境，例如骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和代谢组学。MDSCs被认为是肺癌患者对PD-1抑制剂没有反应的一个重要原因。NC318是目前正在进行I/II期试验的一种MDSC疗法，这是一种Siglec-15靶向抗体。

　　研究人员认为，阻断具有免疫抑制作用的精氨酸酶可以诱导对免疫检查点抑制的再反应。精氨酸酶抑制剂INCB001158目前正作为单一疗法在I/II期试验中进行研究，并与Keytruda联合治疗晚期或转移性实体瘤。

　　此外，抑制腺苷也具有相似的效果。有趣的是，腺苷可能在EGFR突变疾病的免疫抑制中发挥更大的作用。EGFR突变患者的肿瘤可能会过度表达CD73，通过阻断此途径，或许能够重新诱导对PD-1/PD-L1的反应。

　　“通过不断的研究，现在我们找到了许多不同的机制和一些非常新型的药物组合。但最大的难点还是，如何用它们更好地指导患者。我认为，未来精准医疗将会发挥更大的作用。”布拉姆博士总结道。

　　参考资料：

　　https://www.onclive.com/conference-coverage/winter-lung-2019/brahmer-provides-a-glimpse-of-future-immunotherapeutics-in-nsclc

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