2019肺癌ROS1，BRAF，NTRK突变用药进展

　　近年来，靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中得到了重大进展，也有越来越多的人关注肺癌中致癌驱动因素较少的群体，比如ROS1、BRAF、NTKK等这些不太常见的突变，为这部分患者开辟了新的治疗选择和许多潜在药物。特别是2018年11月，FDA批准了首个不区分癌症种类的广谱靶向药-larotrectinib（Vitrakvi）用于治疗NTRK基因融合的患者，也就是说不管你是哪种类型的癌症，只要你有NTRK融合，就可以使用这款有效率高达81%的“治愈系”抗癌神药！我们一起来看看存在ROS1、BRAF、NTRK基因突变的肺癌患者多了哪些治疗选择。

　　1、ROS1基因突变靶向治疗

　　ROS1易位或重排发生在约1％至2％的NSCLC患者中，并且通常仅在具有非鳞且从不吸烟的年轻非小细胞肺癌患者中发生。

　　目前，只有crizotinib（Xalkori）被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，但最终会对克唑替尼产生耐药性并出现进展，最常见的是中枢神经系统（CNS）转移，约50％至60％的患者出现进展。

　　两种下一代TKI正在开发用于治疗ROS1突变的NSCLC患者：ceritinib（Zykadia）、entrectinib、。

　　ceritinib（Zykadia）

　　大家都知道，Ceritinib已被批准用于治疗ALK改变的患者，研究人员发现Ceritinib还显示出抗ROS1活性。

　　在韩国进行的32例ROS1重排患者的II期研究中，Ceritinib在未接受克唑替尼治疗的患者中达到了67％的客观缓解率（ORR）。中位PFS为19.3个月。值得注意的是，该研究最初旨在纳入具有crizotinib耐药的NSCLC患者，然而两例crizotinib耐药患者显示临床效果很差，因此研究者据此修改了研究方案，严格筛选未经crizotinib治疗的患者入组。

　　Entrectinib（RXDX-101）

　　Entrectinib是一种针对ALK，ROS1和NTRK的广谱抗癌药，虽然尚未获得FDA批准，但是根据目前的临床数据，它可能会在不久的将来获得批准。

　　在ROS1阳性NSCLC患者队列中，entrectinib显示中位无进展生存期为19.0个月。基线时有中枢神经系统疾病的患者的中位PFS为13.6个月，无中枢神经系统疾病的患者中位PFS为26.3个月。无脑转移组客观缓解率（ORR）为77％，脑转移组客观缓解率（ORR）为55％。

　　Lorlatinib（劳拉替尼）

　　Lorlatinib是第三代ALK/ROS1抑制剂，最近获得FDA批准用于治疗先前接受过第二代ALKTKI治疗的ALK阳性NSCLC患者。最近的研究显示，在ROS1-重排的NSCLC中，lorlatinib不仅可以对抗耐药性突变，还可高效对抗脑转移。

　　在II期临床试验的队列中，lorlatinib在34例克唑替尼预处理患者中治疗的客观缓解率ORR为26.5％，47.1％的患者病情稳定。中位无进展生存期为8.5个月（95％CI，4.4-18.0），尚未达到中位反应持续时间。此外，19例CNS疾病患者的颅内客观缓解率ORR为52.6％。

　　除此之外，repotrectinib，DS-6051b，brigatinib（Alunbrig）和cabozantinib（Cabometyx），都显示出治疗ROS1重排患者的临床前活性，我们期待进一步的临床试验数据。

　　2、BRAF基因突变靶向治疗

　　NSCLC中BRAF突变的比例总体上仅为3％至5％，目前仅有V600E突变的临床试验数据，占NSCLC的约1％至2％主要见于腺癌，与年龄或吸烟史等临床特征无关。

　　在一项发表在柳叶刀的II期试验中，84名患者接受dabrafenib（Tafinlar）单药治疗的BRAFV600E突变晚期NSCLC患者的客观缓解率为33％（95％CI，23％-45％），中位PFS为5.5个月（95％CI，3.4-7.3）。证实dabrafenib对存在BRAFV600E突变的患者具有良好的抗肿瘤活性，可为这部分患者提供新的治疗选择。

　　与大多数其他致癌基因驱动的肺癌不同，V600E需要BRAF和MEK抑制的组合方法。

　　一项研究中，dabrafenib联合trametinib（Mekinist）在先前治疗的BRAFV600E突变肺癌患者中的客观缓解率为63％，疾病控制率为88%，中位无进展生存期为9.7个月，临床抗肿瘤活性显著，与Dabrafenib单药治疗BRAFV600E突变NSCLC的结果进行间接比较，联合方案具有较高的ORR。

　　该组合于2017年6月被批准用于治疗BRAFV600阳性晚期或转移性NSCLC患者。但是，这种组合的毒性也更大，53％的患者出现显著的1/2级发热。

　　3、NTRK基因突变靶向治疗

　　在NSCLC的致癌驱动因素里面，NTRK可谓是“最新的宠儿”。患者可能存在NTRK改变和NTRK融合，值得注意的是，融合才是肿瘤学家应该关注的真正重要的致癌改变。而在NSCLC中，NTRK融合的频率约为1％至3％。

　　Larotrectinib于2018年11月获得FDA批准，用于治疗患有NTRK遗传融合但没有已知获得性抗性突变的成人和儿童患者。该批准基于来自3个I/II期临床试验的数据，这些试验通过研究者评估共同证明客观缓解率达到80％。

　　4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应（从8.21到>20.27个月）

　　一位45岁的大姐诊断患有IV期NSCLC腺癌，肝脏和纵隔转移以及肥厚性骨关节病（HOA）症状，她曾接受过以前的铂类和培美曲塞治疗。

　　基因检测发现，NTRK融合基因，接受larotrectinib100mg每日两次，出现快速反应，表现为第1周期（研究第8天）HOA症状，咳嗽和疲劳的改善以及第3周期完全没有咳嗽。第54天出现部分反应。反应持续时间>12.88个月。

　　一位77岁的女性患有EPS15-NTRK1IV期非小细胞肺癌，我们可以看到她的双肺满是病灶，并且出现了肝脏和脑转移，可以说是非常非常晚期了，

　　既往有乳腺癌史；

　　既往症状有厌食，乏力，咳嗽，高脂血症；

　　ECOG1；

　　没有接受手术，放疗或化疗。

　　开始使用larotrectinib100mgBID并持续治疗，

　　第3周期开始：

　　肺靶病变达到缓解，我们可以明显的看到前后的图像，病灶明显缩小了，

　　脑转移病变显示缩小了95％！

　　初始,2018年6月3周期2018年8月

　　因此，只要你经过基因检测，存在

　　NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理论上都是适合的！如果不出意外，根据官网的消息，这款药将于11月26日上市，让我们迎接它的到来吧！

　　目前正在开发的其他NTRK抑制剂包括entrectinib，repotrectinib（tpx-0005）和DS-6051b。

　　结语

　　现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

　　而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。

　　我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展的医疗科技给人类带来了新的希望。

　　曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其是分子靶向药物等新一代治疗方法的出现，人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及，让我们一起见证这一天的来临！

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