1-2代ALK抑制剂逆转Lorlatinib耐药？

　　美国麻省总医院的SatoshiYoda等使用二代测序检测了20名洛拉替尼（Lorlatinib，PF-6463922）耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本，其中12名继发耐药中50%检出ALK复合突变，见表1，说明ALK复合突变是Lorlatinib的主要继发耐药机制。

　　注：表1中ALK突变≠ALK融合，所有患者均仍有ALK融合。

　　2016年AliceT.Shaw报道了一例克唑替尼逆转洛拉替尼耐药（ALKC1156/L1198F），并做了相应的体外研究，发现克唑替尼也对ALKI1171N/L1198F突变敏感。

　　2019年KoutarohOkada报道了洛拉替尼耐药机制的体外研究，研究了14种对洛拉替尼耐药的ALK复合突变对1-2代ALK抑制剂的敏感性，发现其中6种ALK复合突变对1-2代ALK抑制剂敏感，见表2。而ALKG1202R/L1196M，G1202R/F1174C和G1202R/F1174L对所有的ALK抑制剂耐药，ALKG1202R/G1269A对布格替尼中等敏感。

　　AliceT.Shaw对此研究进行了评论，提出几个重要问题：（1）普通的二代测序检测这些ALK复合突变有困难。（2）患者经多线靶向治疗后，肿瘤基因变得更复杂，还存在异质性，这将降低ALK抑制剂的有效性。1-2代ALK抑制剂对脑转移尤其是脑膜转移的疗效不如洛拉替尼。（3）洛拉替尼的旁路激活耐药机制仍占很大的比例。

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