开年展望：2019肺癌发展方向及药物前景！

　　蓦然回首2018年，许多病友历经千辛，但仍不放弃继续与病魔苦斗。所幸，近年肺癌治疗研究进步神速，多方面都取得硕果，全新的肺癌诊治时代即将在国内开启。2019年春节到来之际，新年新展望，小编领头带大家看看肺癌即将步入的几大治疗方向。

　　首先，最新2019NCCN指南将晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗划分三大类，成为今后的发展方向：

　　基因突变靶向治疗群；

　　PDL1≥50%免疫治疗群；

　　靶向免疫均不受益的传统放化疗治疗群。

　　以下，小编将从免疫及靶向的发展趋势进行详细说明。

　　免疫篇

　　一.PD1+化疗将成为晚期肺癌的一线用药主流

　　在短短不到一年的时间内，美国FDA先后批准了免疫联合化疗的3个肺癌的一线适应症，打破了肺癌日久传统的一线化疗用药体系。另外，还有2项适应症已在审评中，其中一个为小细胞肺癌，目测今年会有结果。获批的适应症都不要求PDL1表达，如下表可见，随着多个新适应症获批，免疫联合化疗必将成为2019年全球晚期肺癌患者的主要一线治疗及发展趋势。

　　当然，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）也紧跟上世界的脚步，已经在审评PD1+化疗的2个一线治疗适应症，小道消息称有望马上在春节后获批。肺癌治疗的最强组合，国内自然不会放过。

　　其实，最新的NCCN指南也已经在获批前就推荐免疫联合化疗作为晚期肺癌的一线治疗。无论是小细胞或非小细胞肺癌，PD1+化疗都是一线治疗优先推荐。

　　（1）无使用帕博利珠单抗或阿特珠单抗禁忌症的腺癌、大细胞癌、病理类型不确定的非小细胞肺癌患者：将「（顺铂或卡铂）+培美曲塞+帕博利珠单抗」列为首选方案。

　　（2）对于无使用帕博利珠单抗禁忌症的肺鳞状细胞癌患者，将「帕博利珠单抗+卡铂+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」列为首选方案。新增了「帕博利珠单抗+顺铂+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」作为一个治疗选择。

　　（3）将「阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷」、序贯阿特珠单抗列为广泛期小细胞肺癌的首选方案。

　　以上的种种获批适应症及指南推荐都来源于充足的临床数据。近年来多个III期试验都爆出了免疫+化疗一线治疗的优势。下表为免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC的III期试验。可以看出无论是PD1/PDL1单抗，免疫联合化疗一线治疗的各方面获益都优于化疗，安全性稍差，但尚可控。

　　小细胞方面，IMPOWER133试验对比了Tecentriq（阿特珠单抗，atezolizumab）联合依托泊苷+卡铂（EP），与EP的一线疗效。结果显示，联合组的中位OS延长了2个月（12.3mvs10.3m）。1年OS率为atezolizumab组51.7%，对照组38.2%。atezolizumab组的中位PFS延长了0.9m（5.2mvs4.3m）。

　　毫无疑问，PD1+化疗是目前晚期肺癌一线治疗的最佳方案，其长期疗效及安全性都经得起考验。2019年，临床医生及患者用药策略也将往联合治疗发展，以提高获益。

　　输

　　二

　　多个国产PD1上市，援助计划助力，家家都用得起免疫药的日子不远了！

　　随着K药（Keytruda）及O药（Opdivo）的上市，国产PD1也不甘示弱，短时间内君实PD1及信达PD1先后上市，并且公布价格比进口K药O药便宜数倍。

　　另外，就在前两周O药也公布了肺癌“6+7”援助计划，优惠后价格降了一倍。

　　注：价格计算不包括援助计划。

　　紧随着，还有两家国产PD1的上市受理，有望近期获批。

　　随着多个国产PD1的上市以及各种援助计划的公布，免疫治疗不再是个高不可攀的梦。2019年，相信不久后，必将迎来人人都用得起PD1的时代。

　　输

　　三

　　免疫进阶术前辅助及长期巩固治疗，见缝插针，多角度与肺癌抗战

　　1、免疫巩固治疗取得临床获益，获得指南推荐

　　2018WCLC上公布的PACIFIC研究随访结果显示，III期不可切除NSCLC患者同步放化疗之后加用Durvalumab维持治疗可提高患者PFS（17.2mvs5.6m）及OS，目前中位生存期未达到。NCCN指南也推荐Durvalumab作为同步放化疗后的维持治疗，推荐力度从2A升为1级。免疫作为低毒长效的维持治疗方式将成为未来发展的趋势。

　　2、免疫进阶术前新辅助治疗

　　试验共入组21名I-IIIA期（早期、中期）的非小细胞肺癌，62%是腺癌，81%均为II-IIIA期患者。在手术前先接受1-2次PD-1（opdivo）治疗，然后在第二次治疗4周内安排手术。

　　试验结论：

　　①术前PD-1抗体的使用，不会导致手术时间被拖延：21位患者，20位患者是在接受了2次PD-1后按计划完成了手术；1位患者由于出现了3级的免疫性肺炎，提前安排了手术，手术过程顺利。从第二针O药打完，到手术的时间是18天，完全在计划内（4周）。

　　②21位患者，在接受O药治疗前后（尚未接受手术前），拍了两次片子。结果提示：2名患者肿瘤明显缩小、18名患者肿瘤稳定、1名患者肿瘤进展，术前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！此试验为术前使用PD1带来了临床指导。

　　小结：目前还有PEARLS及ANVIL等多个免疫新辅助/术后巩固试验在进行，免疫治疗已从多方面尝试攻克肺癌，发挥其优势，大家可拭目以待。

　　靶向篇

　　新的一年，众多试验阶段靶向药也将会获批进入临床使用，而一些国外获批的靶药如劳拉替尼、布加替尼、TDM1等也有望在国内上市。再加上一些医保政策的实施将使广大民众有机会用到好药（如奥希替尼等）。靶向治疗可期待的展望枚不胜数。

　　输

　　一.2019年，多个靶药将在国内上市

　　1、首个国产EGFR三代药上市在望，艾维替尼控制率达75%

　　艾维替尼（Avitinib，AC0010）是由艾森生物自主研发的国内首个第三代EGFR靶药，其作用如同奥希替尼（AZD9291），对EGFR常见敏感突变（19del/L858R）及T790M都有抗癌活性。该药的1期试验共纳入52例既往经过EGFR靶药治疗进展的患者，二线使用艾维替尼治疗，其中87%（45例）为T790M阳性。结果显示，患者的总体客观有效率（ORR）为36.5%，疾病控制率（DCR）为75%。亚组分析，T790M突变的患者有效率明显更高（42.2%vs0%）。无进展生存期（PFS）的估计范围为14.0至35.6周。

　　2018年8月9日，CDE公示了第三十一批拟纳入优先审评程序药品注册申请的名单，其中备受关注的首个国产三代EGFRTKI-艾维替尼赫然在列，有望近期获批，造福民生！具体审评信息如下：

　　2、EGFR二代药达克替尼上市受理，一线治疗完胜吉非替尼

　　达克替尼（Dacomitinib）是美国制药巨头辉瑞公司研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物。2018年5月21日获得CDE承办受理，并获优先审评资格。2018年ARCHER1050披露的研究数据显示，达克替尼和吉非替尼的客观缓解率相似，分别75%和72%。接受达克替尼治疗患者的无进展生存期为14.7个月，持续反应时间为14.8个月，完胜吉非替尼治疗患者的9.2个月及8.3个月。与接受吉非替尼治疗的患者相比，达克替尼组患者的总生存期得到了显著提高，为34.1个月vs.26.8个月；30个月的总生存率为56.2%vs.46.3%。达克替尼目前处于「在审评审批中」状态，预计在2019年第二季度获批。

　　3、首个国产ALK二代药——恩莎替尼上市在望！

　　盐酸恩莎替尼（X-396）是贝达药业和控股子公司Xcovery共同开发的高选择性第2代ALK抑制剂，拟开发用于ALK阳性非小细胞肺癌患者。2018年12月27日，恩莎替尼用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请获得NMPA受理（受理号：CXHS1800044、CXHS1800045、CXHS1800046）。根据贝达药业公布的数据，盐酸恩莎替尼对克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者有良好的疗效和安全性。疗效性方面，独立评审委员会（IRC）评估的整体ORR为48.7%，疾病控制率为87.8%；颅内ORR为66.7%，颅内病灶控制率达92.8%，整体疗效和颅内疗效均达到预期指标。恩莎替尼有望成为第一个上市的国产ALK靶向肺癌新药。

　　4、达拉菲尼+曲美替尼国内上市受理，克服BRAF突变

　　达拉非尼和曲美替尼分别针对BRAF和MEK1/2的抑制剂，它们通常存在于非小细胞肺癌和黑色素瘤等癌种中。当二者一起使用时，其在治疗BRAFV600E突变的效果优于单药治疗。一项II期研究分析57名IV期BRAFV600E突变的非小细胞肺癌病人，受试者均接受过至少一线化疗。所有病人接受口服达拉非尼联合口服曲美替尼。研究显示，截止最终随访日期，ORR为63.2%，其中2名患者达到CR，34名患者达到PR。中位PFS为9.7个月。

　　2017年6月22日，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAFV600E突变的非小细胞肺癌患者。2019年1月7日，CDE已受理诺华“达拉非尼”和“曲美替尼”的上市申请。

　　二.奥希替尼成为一线治疗首选用药，取代传统一代EGFR靶药地位

　　奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）作为二线用药（1代靶药耐药后T790M阳性可用）迅速获得全球及中国的上市审批。但是，FLAURA试验的公布，又再次引起世界肿瘤专家对奥希替尼的重新审视。研究头对头比较了EGFR阳性患者一线使用一代EGFR-TKI（易瑞沙/特罗凯），或使用三代EGFR-TKI奥希替尼的疗效差异。结果显示：奥希替尼组无进展生存期（PFS）高达18.9个月，而对照组只有10.2个月，奥希替尼几乎翻倍！脑转移方面继续发挥优势，奥希替尼组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，展现出强大的入脑能力。有效率更是高达80%以上，疾病控制率为97%！

　　如此令人振奋的数据，也促使美国2019肺癌临床用药指南（NCCN指南）将奥希替尼作为EGFR阳性肺癌患者的一线用药，且优于其他靶向药物选择，给予了“preferred”首选的推荐。

　　值得注意的是，真实世界中，EGFR突变的患者在后线治疗用到奥希替尼的几率只有6-25%左右，占比非常少。体质的下降，治疗中各种因素引发的恶性事件，经济条件匮乏，未能检测出T790M突变等因素都导致现实情况下能在一代耐药后顺利序贯三代的患者大大减少。因此，对于EGFR突变的肺癌患者朋友们来说，小编还是建议积极使用疗效最佳的药物，控制好病情，保存住体质，获得更长的生存期，并享受更高的生活质量。

　　输

　　三.奥希替尼攻克最大难题，成为EGFR脑转患者量身定制的靶药

　　与其他EGFR-TKI靶向药相比，奥希替尼穿透血脑屏障的能力更强，入脑浓度更高。在AURA3试验中，使用奥希替尼的颅内客观有效率（ORR）明显优于化疗，分别为70%vs31%，较化疗提高了1倍多！无进展生存期（PFS）方面，在所有脑转移的人群中，奥希替尼组的中位PFS比化疗（培美曲赛+铂类）组延长了4.3个月（8.5mvs4.2m）。另外，在116例脑转移患者中，接受奥希替尼治疗组的CNS进展发生率为15%，低于化疗组的24%，且CNS新发病灶数更少（11%vs22%）。

　　在III期FLAURA试验的CNS转移患者中，奥希替尼一线的中位PFS明显优于1代靶向药，分别为15.2mvs9.6m，一线控制脑转移能力依然强悍。在所有556例患者中，出现CNS转移进展（包括新发及已知脑转移）的发生率分别为奥希替尼组6%（17例）及1代靶向药组15%（42例），治疗过程中奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少。另外，在治疗过程中两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代靶向药组）的脑转移患者，同样印证了奥希替尼强劲的预防脑转的能力。

　　对于难治的软脑膜转移，BLOOM研究证明经过多线治疗失败的患者（不依赖于T790M突变情况），160mg的奥希替尼对于软脑膜病灶的控制有效且安全。也因此，在目前的肺癌NCCN指南中，积极推荐奥希替尼作为软脑膜进展的治疗方式之一，无论有无T790M突变都可用。

　　奥希替尼对脑/软脑膜转移的疗效确切，并且可起到防脑转于先的作用，无论是初治或经治（合并T790M），奥希替尼都是这类患者的首选方案。

　　输

　　四.ALK多个靶药相继上市，助力克唑替尼耐药后治疗

　　一年来，国内外多个ALK二代、三代靶药上市，给克唑替尼耐药后患者带来希望。2019年，盼望二代靶药布加替尼及三代王牌药劳拉替尼能在国内上市，造福ALK突变患者。

　　1、劳拉替尼国外上市，坚守ALK耐药后的最后防线：

　　18年11月2号，FDA批准劳拉替尼（lorlatinib）上市，用于治疗ALK阳性（克唑替尼治疗后进展/其他至少一种ALK-TKI治疗后进展，或艾乐替尼/色瑞替尼一线治疗后进展）NSCLC患者。Ⅱ期试验结果显示，对于初治的ALK阳性的NSCLC患者，ORR达到90%，DCR到97%；≥二线治疗的ORR达69%；甚至3-5线治疗的ORR依然达到39%，疗效惊人。无论既往用过几种靶药，包括化疗，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。劳拉替尼也在各线治疗展示强劲的炉内控制力。最新的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗推荐。

　　2、艾乐替尼脑转控制佳，最新指南优先推荐

　　2018年8月，ALK二代药艾乐替尼（Alectinib）已在中国重磅上市。最新NCCN指南中优先推荐艾乐替尼作为ALK+的一线治疗用药。该推荐基于ALEX研究，艾乐替尼一线治疗的PFS达25m（比克唑替尼延长近一倍），ORR为76%。

　　作为二线用药，在NP28673（中位PFS为8.9m）及NP28761（中位PFS为8.1m）研究中，总体ORR达到42.6%，DCR达到85.3%。

　　3、布加替尼完胜克唑，入脑效果可观

　　二代ALK-TKI布加替尼的ATLA-1L试验结果成功惊艳众人，与克唑替尼头对头对比中的中位PFS有明显优势（未达到vs9.8m），在脑转移ORR方面也同样完胜克唑（78%vs29%）。最新NCCN指南也将布加替尼添加到初治ALK+的一线治疗中。

　　在3个二代TKIs对比方面，ALTA研究中布加替尼的ORR为54%，优于艾乐替尼（ORR为50%）和色瑞替尼（ORR为36%）；mPFS为12.9个月。

　　输

　　五.cMET、HER2、RET靶药报出数据，少见突变即将有靶药可用

　　1、MET靶药，将成为克服EGFR耐药的手段

　　Ib/II期试验纳入EGFR靶向耐药后出现MET阳性的患者，使用INC280+吉非替尼治疗的总体有效率为29%。另一项II期试验，用INC280治疗MET14跳跃突变的NSCLC患者，既往经过治疗的患者ORR为39.1%，初治患者可达到72%。

　　一项II期试验纳入了EGFR及MET阳性（T790M阴性）NSCLC患者，发现Tepotinib+吉非替尼治疗METIHC3+的ORR为68.4%，化疗只有33.3%；MET扩增的ORR为66.7%，化疗为42.9%。两种靶向药联用疗效比化疗明显更好，给临床提供了EGFR-TKI耐药后无T790M突变的治疗借鉴。

　　2、T-DM1治疗HER2突变疗效可观

　　T-DM1这款新型偶联物，除了在乳腺癌有相当不错的疗效外，在II期basket研究中，对于HER2阳性晚期肺癌患者（既往治疗线数不限）的有效率达到44%，PFS达5个月。

　　3、RET融合，LOXO292展现疗效

　　I/II期试验纳入患者的既往治疗线数不限，结果NSCLC患者的ORR达到77%。基于此结果，FDA批准该药突破性疗法认定。

　　输

　　六.靶向进阶辅助/新辅助治疗，从多方面攻克肺癌

　　1、首个靶向新辅助治疗获益，成为日后的发展方向

　　EMRGING试验对比了厄洛替尼及化疗（吉西他滨+顺铂）用于IIIA-N2期NSCLC新辅助/辅助治疗的疗效。结果发现，厄洛替尼新辅助治疗提高了ORR，分别为54.1%和34.3%（p=0.092），PFS延长（HR=0.42），提高了淋巴结降期率（10.8%vs2.9%），安全性与既往报道一致。

　　2、肺癌术后辅助，长期获益

　　吴一龙教授领衔的ADJUVANT研究针对EGFR突变的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者探讨术后靶向辅助治疗的疗效。结果显示，吉非替尼组和标准化疗组患者的无复发生存期分别为28.7个月和18个月，严重不良反应事件(≥3级)发生率分别为12.3%和48.3%(P<0.001)。该项研究也让肺癌学者们再次考虑术后靶药辅助治疗的可行性。

　　SELECT研究结果显示，厄洛替尼作为术后辅助治疗的2年无病生存率为88%，其中I期患者为96%，II期患者为78%，III期患者为91%，中位无病生存期（DFS）和总生存期（OS）未达到，五年无病生存率为56%，五年总生存率为86%。

　　展望

　　2019年，新的一年，多个CDE受理的免疫及靶向药都即将上市，国内晚期肺癌患者有更多好药可用。并且靶向免疫也尝试从多方面挑战肺癌。更多的赠药政策也即将推出，大家共期待。

　　文章源自找药宝典，如有侵权请联系删除