老药发力，实力保底！ 卡博后线治疗，64%肺癌患者肿瘤缩小！鳞癌、EGFR/KRAS突变都见效

　　作为口服多靶药，卡博替尼（XL184）的名声遍布各癌种。持着多靶点（RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等）的属性，这几年来XL184在肺癌各处、肝癌、肾癌、甲状腺癌等应用逐渐升级，体现异病同治的优势。近日，在晚期肺癌的后线治疗中卡博替尼再次报出数据，无论是腺癌或鳞癌、KRAS/EGFR突变阴性或阳性等，该药单枪匹马成功捍卫住各类型非小细胞肺癌的后线治疗。小编今天就重点介绍该试验的亮眼数据，以及其他各癌种的治疗情况。

　　卡博替尼后线治疗晚期NSCLC试验介绍

　　试验纳入各线耐药后患者，分两阶段进行

　　该研究为II期的随机终止试验（RDT），纳入初治及经各线治疗后进展的晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌NSCLC）患者，排除脑转移及2周内放疗过的患者。如下图所示，试验设计分为两个阶段，lead-in“引入”阶段及盲法随机分组阶段。Lead-in阶段的周期为12周，所有纳入的患者用卡博替尼100mg治疗，根据疗效判断是否继续治疗：1.疾病进展（PD）的患者停止治疗；2.有效（包括部分缓解PR+完全缓解CR）的患者继续使用卡博替尼，为开放标签；3.疾病稳定（SD）的患者进入随机盲法阶段，被分为卡博替尼组及安慰剂组，进展后揭盲，如果用的是安慰剂则交叉到卡博替尼组，任何一组患者都在卡博替尼进展后立即停药。Lead-in阶段的主要终点是ORR（客观有效率），随机分组阶段主要终点为PFS（无进展生存期）。试验还分析了部分患者EGFR及KRAS突变情况。

　　NSCLC患者基线特征：涵盖各线耐药、KRAS及EGFR突变

　　基于其他癌种lead-in阶段的疗效比预期疗效好太多，监督委员会停止了随机分组阶段，随机对照阶段的样本量并未达到预设目标，影响了后续对照组的PFS疗效分析。但这是惊人的喜讯，证明卡博替尼这个“万金油”在各癌种中能守住最后抗癌防线，给患者带来希望。

　　回到NSCLC队列，lead-in阶段共纳入了60例患者，中位既往治疗线数为2，其中接受过≥3线治疗的患者占了50%。试验也接受了各种病理类型的患者，包括鳞癌、腺癌、大细胞等等。再者，纳入的患者还包含EGFR及KRAS突变。60例患者中有8例进入开放标签、16例进入随机对照阶段以及36例在12周之前因各种原因导致停药。

　　Lean-in阶段评估：后线控制率达到38%，64%患者出现不同程度肿瘤缩小！

　　Lean-in阶段治疗12周后肿瘤大小前后对比的ORR为10%，DCR（疾病控制率）为38%。从最佳疗效来看，在47例经多次评估的患者中，有30例（64%）在卡博替尼治疗后在≥1次评估中出现过肿瘤缩小（参见下图），包括3例KRAS突变及4例EGFR突变阳性的患者！尽管ORR只有10%，但结果说明卡博替尼实际上减小了64%患者的肿瘤大小，由于单药的疗效持续时间有限导致ORR偏低，因此如何延长耐药时间是个待解决问题。

　　随机对照阶段结果：卡博总PFS高达4.2个月，稳住后线阵地

　　在随机对照盲法阶段，卡博替尼组的中位PFS并无优势（卡博2.4mvs安慰剂2.4m），但这个终点指标并无统计学可评估性，因为随机盲法阶段纳入的患者数未达到试验的样本量要求。另外，总的中位PFS（患者从lead-in阶段开始用卡博开始，一直到耐药进展，计算时间贯穿试验各阶段）达到了4.2个月，超过了既往同类型试验其他靶向药（特罗凯PFS为2.2m）及化疗药（多西他赛及培美曲赛均为2.9m）的后线治疗疗效。中位OS（总生存期）为7.7m。

　　安全性分析

　　所有等级的不良反应（AEs）发生率为98%，最常见的≥3级AEs为疲乏（13%）、腹泻（7%）、高血压（7%）及无力（5%），最常见的严重AEs是肺炎（7%）及脱水（5%），1例患者发生治疗相关的5级出血（后来追踪发现该患者在基线时肿瘤已经浸润肺动脉）。试验中也报道了血红蛋白的升高，15%患者的中位最大上升值为1.2g/dL。

　　中位用药时间为61.5天，每日平均剂量为67.8mg。因AEs导致药物减量的发生率为40%（24例）。在lead-in阶段，共25%患者因AE停用治疗；试验全程有20例患者因AE而停药。

　　小结

　　1.卡博替尼后线治疗晚期NSCLC患者疗效显著，肺鳞癌、EGFR及KRAS突变的患者也不例外。

　　2.试验中的随机盲法阶段因样本量过小，未能有效的分析出与安慰剂的PFS对比情况，仍需后续研究验证。

　　3.不良反应与既往实体瘤试验报道的相似，可以通过减小药物剂量来控制。

　　除了此次试验卡博替尼展现的保底能力外，卡博替尼因其多样的靶点在肺癌的很多方面发挥作用。下面分述。

　　治疗RET融合NSCLC

　　目前在NCCN指南中针对RET融合的肺癌患者推荐使用卡博替尼，基于一项II期临床试验。在该研究中，采用卡博替尼治疗RET融合的肺癌患者，有效率ORR38%，PFS达到7个月。临床实践中成功的案例也很多。

　　下图中展示了3个案例。

　　A1为41岁不吸烟男性，检测发现TRIM33-RET基因融合。卡博替尼治疗4周后左肺叶肿瘤明显缩小（A2）

　　B1为75岁不吸烟女性，检测发现KIF5B–RET基因融合。卡博替尼治疗4周后右肺双病灶明显缩小（B2）

　　C1为68岁的不吸烟女性，检测发现KIF5B–RET融合，卡博替尼治疗4周后病灶稳定（C2）。

　　治疗MET突变克唑替尼耐药后的肺癌患者

　　研究表明，I型MET抑制剂在治疗此类型患者时也可以发生二次继发突变而产生耐药如METD1228及Y1230突变。针对继发突变II型MET抑制剂卡博替尼就可以很好的抑制。

　　下图展示的是一例65岁男性，肺癌手术后复发，脑部转移病灶放疗后，基因检测发现MET14突变，采用克唑替尼治疗，颅外病灶控制，但颅内病灶进展，且肝酶升高。更换卡博替尼治疗后，颅内颅外病灶均显著缩小，且转氨酶恢复。治疗比较成功。

　　治疗ROS1融合克唑替尼耐药后的肺癌患者

　　下图展示的是一位56岁非肺腺癌女性，基因检测发现CD74-ROS1，在采用克唑替尼治疗后维持26个月后出现广泛的转移。为了明确原因医生进行了新的活检并开展基因检测，结果发现ROS1D2033N(c.6097G>A)继发突变。遂更换卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小（见下图）

　　与TKI联合治疗EGFR-TKI耐药后的肺癌患者

　　在一项II期临床试验中，卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者，疾病控制率为DCR67.6%。

　　而时至今日，在精准治疗突飞猛进的时代，EGFR-TKI耐药的内部原因被进一步识别区分。如T790M、MET扩增、HER2突变等继发原因被发现，在处理耐药时也更多的对症精准下药。而卡博替尼也主要用于与9291联合处理MET扩增导致的耐药患者，这方面我们曾经报道过吴一龙团队的治疗案例，可以点击链接阅读：吴一龙团队：184联合9291二次挽救TKI耐药MET继发突变肺癌患者。当然民间仍然存在很多盲试184联合方案的路数。

　　单药或联合治疗EGFR野生型非鳞肺癌患者

　　该试验将1、2线化疗失败而且无EGFR突变的晚期非鳞NSCLC患者，分为（1）厄洛替尼组（2）卡博替尼组（3）厄洛替尼+卡博替尼组，3个队列。结果发现对于EGFR野生型经治疗的肺癌患者：单药卡博替尼vs卡博替尼联用（厄洛替尼）特罗凯中位无进展生存期PFS为4.3个月vs4.7个月，总生存期OS为9.2个月vs13.3个月。用于TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%。

　　治疗骨转移效果好

　　骨转移是很多肿瘤患者晚期都无法避免出现的疾病转归，特别是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨转移的发生率高达70%以上，肺癌的数据报导不一，有的高达85%。而卡博替尼似乎对骨转移疗效甚佳。在一项II期篮氏研究中，采用卡博替尼治疗多种晚期实体肿瘤。结果显示，184对肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。在骨转移中，如果使用唑来膦酸无效或者耐药后，可以考虑选择卡博替尼。

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