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2019奥希替尼耐药处理方案最全汇总

发表时间:2019-02-23 21:34:00

  EGFR突变类型的肺癌是晚期肺癌类型中最幸运的一类患者,目前研发的一代二代三代TKI靶药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存,是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2018奥希替尼的国内上市,更让这种生存优势提高到新的高度。作为EGFR第三代靶药的奥希替尼(osimertinib,AZD9291),初治首选可达到18.9个月的无进展生存期,可谓史上最高,目前被肺癌患者广泛使用。不过,随着使用人群的增加,目前奥希替尼的耐药处理问题也成为临床亟待解决的治疗难题。但其实国际上针对耐药处理已经得出了很多研究结论,详细汇总供临床处理参考。


  查明奥希替尼耐药机制,方可对症下药


  要选择最合适方案,首先必须清楚耐药后突变情况。以下为一线及二线奥希替尼耐药后的基因情况,报道于2018年欧洲肿瘤大会(ESMO),数据来源于AURA3及FLAURA研究。


  1.一线使用奥希替尼耐药后突变情况


  在91例患者中,最常见的耐药机制包括MET扩增(15%)及EGFR-C797X突变(7%)。其余还有PIK3CA(7%)、HER2扩增/突变(3%)、SPTBN1-ALK(1%)、BRAFV600E(3%)、KRAS(3%)及细胞周期基因改变等等。各突变可同时存在。未发现T790M突变。


  2.二线使用奥希替尼耐药后突变情况


  在73例患者中,最常见的突变为EGFR获得性突变(21%)及MET扩增(19%),其中EGFR获得性突变又以C797X为主(15%)。其他还有细胞周期基因改变(12%)、HER2扩增(5%)、PIK3CA(5%)、癌基因融合(4%)及BRAFV600E(3%)等等。所有C797X突变与T790M均为顺式(cis)结构。除此,49%患者出现T790M缺失。


  结果分析:


  1.奥希替尼耐药的原因,主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。


  2.无论一线或二线用药,奥希替尼耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变,后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。


  3.T790M突变的确实是耐药的主要原因,提示体内肿瘤细胞群分布比例发生变化。


  以下详细说明耐药后处理方案。


  NCCN指南对于奥希替尼耐药后的治疗方案推荐


  进展也分类型,在NCCN指南中,对于缓慢或孤立性进展的患者仍然可以继续使用奥希替尼,同时配合局部治疗。而对于多发转移的则考虑中断奥希替尼治疗,改用其他全身性治疗。


  ①以下三种情况,最新2019第二版NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼:


  无症状进展;有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等);有症状的全身性(颅外)孤立病灶。


  ②对于全身性多发病灶,指南建议使用系统性治疗(全身化疗)。


  ③指南备注,阿法替尼联合西妥昔单抗可以考虑作为TKI耐药后的治疗。此方案用于一代二代TKI耐药后T790M突变阴性的患者,以及奥希替尼耐药后无可用靶向处理方案的一种用药选择。此外,不论PDL1表达如何,PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后的二线治疗,并不是很有效。


  虽然指南并未推荐靶向治疗作为奥希替尼耐药后的方案,但已有多个研究结果证实可用靶药来克服耐药,且临床也常用,因此小编也列举数据及案例供借鉴。


  耐药后新突变的靶药治疗策略


  从奥希替尼耐药的机制来说,虽然并不是所有的患者都具有明确的继发基因层面的耐药原因,但仍有约30%-40%的患者仍能找到基因的继发改变,而继续采用靶向治疗的方式,延续靶向之路。下面按照目前已知的基因改变分别为大家说明处理方法。


  1.MET扩增处理:奥希替尼联合MET靶向药


  从比例上讲,MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因,约占20%左右。所以奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。对此目前处理方式比较明确,采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服,相关成功研究及案例报道都比较多,建议大家作为常规考虑。而且目前的MET靶药也较多,有克唑替尼、卡博替尼(XL184)、沃利替尼、INC280、替泊替尼(Tepotinib)、Capmatinib等,大家可量力选择。列举几个大型研究结果。


  ①奥希替尼联合沃利替尼,有效率达33%。


  1b期TATTON研究分析,对于既往T790M阳性使用过奥希替尼治疗,耐药后采用奥希替尼+沃利替尼(salvolitinib)治疗,其客观有效率(ORR)可以达到33%。联用方案在后线治疗的疗效仍然可观。


  ②吉非替尼联合INC280,控制率高达73%


  吴一龙教授的团队采用吉非替尼联合INC280治疗吉非替尼耐药后MET+的患者,整体有效率(ORR)达29%,疾病控制率高达73%,中位缓解时间为5.6个月。


  疗效的高低与MET扩增的程度或MET蛋白的表达高低成正比。MET基因扩增GCN≥6组的有效率最高,达到了47%,中位PFS为5.49个月。免疫组化MET蛋白表达3+组的ORR为32%,中位PFS达到了5.45个月。


  此研究中吉非替尼虽为1代TKI,但结果同样提示EGFR-TKI耐药后MET阳性的患者,联用MET靶药可以取得不错的收益。


  ③个案报道:联药成功减小病灶,后线治疗依然有效


  一女性患者,44岁,IV期肺腺癌,EGFR21-L858R阳性,用吉非替尼。耐药后出现T790M突变换奥希替尼,19个月后疾病进展。基因检测L858R突变、T790M突变及MET扩增阳性,遂用克唑替尼联合奥希替尼治疗,肺病灶达部分缓解(PR),并且腹膜后淋巴结及右肾上腺病灶减小了90%!同时,疼痛、疲乏及水肿等症状缓解,体能改善。3个月后又出现病灶增大,基因检测发现4个新的MET突变(D1228N/H、Y1230H及D1231Y),患者改用卡博替尼+奥希替尼,一周内症状改善,肺病灶减小。


  图A为克唑替尼联合奥希替尼治疗前后对比,图B为克唑替尼+奥希替尼治疗前、1个月后缓解及3个月后再次进展的对比,图C为卡博替尼+奥希替尼治疗前后对比。


  2.C797S突变分为顺式及反式结构,两类突变用药截然不同


  第二大奥希替尼耐药原因是继发耐药突变C797X突变(主要是为C797S类型),发生率15%左右。但治疗上需注意是否单发还是与T790M共发,共发是顺式还是反式。对于单发C797S,一代TKI即可解决。但更常见的是共发,要明确区分顺式和反式。当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上,我们称之为顺式构型(cis);位于相对面的染色体上,称之为反式构型(trans)。两种方式的治疗策略完全不同。针对反式突变,治疗方式为1代EGFR靶药联合3代EGFR靶药,成功案例较多。但如果是顺式突变上述方式不可,但是目前也有一些成功治疗案例,下面分享给大家。至于顺式反式怎么知道,这个基因检测报告上会明确告知。


  ①C797S反式结构,一代联三代案例


  患者,男,41,查有肺癌纵膈及骨转移,EGFR-19Del(+),服用特罗凯(厄洛替尼)。7个月后19del(+),T790M(+),用奥希替尼得到控制。12个月后加重改用化疗控制,过后进展,改用O药(nivolumab),4个周期出现多处转移,用化疗无效。检测发现19del、T790M及C797S反式突变(trans),患者使用易瑞沙(吉非替尼)联合奥希替尼治疗。不到3天症状缓解出院,2周后胸片显示淋巴管炎改善。


  ②C797S顺式结构,布加替尼起关键作用


  患者,女,66岁,晚期肺腺癌,口服吉非替尼治疗,病情控制。20个月后,病灶开始进展,改用奥希替尼,肺部病灶明显缩小。1年后CT示肺部病灶再次增大,进行了基因检测,显示:21-L858R、20-T790M及C797S顺式突变(cis)。患者使用奥希替尼联合贝伐单抗,肺部病灶缩小,症状缓解,3m后又进展。患者加用布加替尼,达到PR。患者目前为止没有出现明显的不良反应,至今还在维持三药联用的方案治疗。


  另一位晚期女性患者,66岁,左肺原发,右肺转移,胸腔和心包积液,多发骨转移,多线治疗,奥希替尼耐药后,肺部结节增大,胸水增多,呼吸困难,无法行走,检测胸水发现EGFRDel19/T790M/C797S顺式突变,开始尝试布加替尼联合易瑞沙一月,病情稳定。之后开始布加替尼140mg/天,联合爱必妥(西妥昔单抗)400mg/周,状态明显改善,二个月后CT复查,左肺结节和胸水较前略有好转,心包积液不变,骨转移稳定,但有疼痛。


  机理:Brigatinib(布加替尼)是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用,可以不受T790M或者C797S空间位阻影响。近期试验表明,布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况。


  ③C797S单突变(无T790M),用1代EGFR靶药成功控制


  78岁女性患者,晚期肺腺癌,EGFR19del,服用阿法替尼,部分缓解(PR),30个月后耐药。检测发现T790M突变,用奥希替尼,7个月后疾病进展,基因检测发现C797S阳性、19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变,患者再次挑战1代吉非替尼(250mg/天),一周后症状缓解,之后CT检查达到部分缓解。


  图A为阿法替尼治疗前后对比,图B为奥希替尼治疗前后对比,图C为吉非替尼治疗前后对比。


  小结:C797S突变为奥希替尼耐药的一大机制,临床尚无大型数据可以证实,只有反式结构的治疗方案较统一,顺式及单突变的临床个案较少。目前针对C797S靶点的第4代EGFR靶药已在研发阶段,可期待。


  3.HER2扩增个案:多西他赛联合曲妥珠单抗


  HER2的继发扩增也是具有一定发生率的耐药原因。对此研究数据少一些,但也有处理案例报道。这里例举一例采用HER2单抗曲妥珠单抗+多西他赛治疗成功的案例。一男性患者,54,晚期肺腺癌,经放疗+含铂化疗后9个月出现进展,EGFR19del阳性,服用吉非替尼。耐药后出现T790M突变,改用奥希替尼,部分缓解。14个月后疾病进展,出现HER2扩增及19del,使用多西他赛+曲妥珠单抗治疗,病情得到控制。


  4.RET融合:奥希替尼联合BLU-667案例


  女性患者,60岁,晚期非小细胞肺癌EGFR19del突变,阿法替尼耐药后,T790M阳性服用奥希替尼18个月,出现RET融合。患者接受奥希替尼联合RET抑制剂—BLU-667(200mg/天)治疗,2周后BLU-667加量至300mg/天,肿瘤缩小了78%。该方案耐受性良好。


  上图为患者奥希替尼联合BLU-667治疗前后对比。


  5.BRAF突变个案:奥希替尼+康奈非尼(encorafenib)


  男,42岁,晚期肺腺癌,EGFR-L858R突变,先后使用培美曲赛+顺铂,吉非替尼,厄洛替尼,吉西他滨,疾病进展。发现T790M突变,服用奥希替尼,部分缓解。13个月后耐药,基因检测发现BRAFV600E、19del及T790M三突变阳性,患者于1个月后死亡,未有幸用药。但从患者胸腔积液中的附着细胞培养发现,使用MEK抑制剂康奈非尼(encorafenib)联合奥希替尼治疗可明显减少癌细胞增殖。


  上图示患者胸水附着细胞培养,含有BRAFV600E、19del及T790M三突变的癌细胞使用康奈非尼(encorafenib)+奥希替尼治疗可以最有效的抑制癌细胞增殖。


  6.KRAS突变


  暂无奥希替尼耐药后KRAS突变的临床试验报道或相关案例,这里例举一个阿法替尼后线治疗EGFR罕见突变及KRAS突变的患者,供参考。男性患者,74岁,晚期肺腺癌,卡铂+贝伐单抗+替吉奥,培美曲赛+抗血管药(不详)二线化疗失败。检测发现EGFR-G719C(18外显子)、EGFR-S768I(20外显子)及KRAS突变。患者服阿法替尼治疗,维持>12个月。


  图A为癌胚抗原CEA变化,实线箭头为患者开始服阿法替尼,虚线箭头为阿法替尼2次减量(40到30mg,30到20mg)。图B及C为阿法替尼治疗前后对比。


  奥希替尼耐药后的化疗及免疫治疗策略


  1.转归化疗及再挑战EGFR靶药


  在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。MokTS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS(无进展生存期)有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战EGFR靶药的方法也有一定的临床疗效,小编逐一介绍。


  ①间插治疗:化疗与靶药轮换治疗


  FASTACT-2研究得出,在晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中,使用化疗联合厄洛替尼间插治疗可以延长无进展生存期,其中EGFR突变的患者获益更为显著。另一项前瞻性II期研究发现,在27例患者EGFR靶药获得性耐药后,接受第1天化疗间插第2-16天靶药治疗,疗效较优,有效率为25.9%,中位PFS为7.0个月。


  ②化疗后再挑战奥希替尼


  临床多个研究发现,EGFR靶药耐药患者,使用化疗后有再次对靶药治疗敏感的现象,这里列举案例。68岁男性患者,肺腺癌骨转移,无症状脑转,L858R阳性。厄洛替尼耐药后出现T790M突变,患者使用奥希替尼,耐药后改用培美曲赛+顺铂化疗,培美曲赛维持治疗,期间血检T790M阴性,疾病控制。停止化疗8个月又出现进展,胸水检测T790M及L858R阳性,T790M由阴转阳,患者再用回奥希替尼,长期稳定控制。


  图A为奥希替尼耐药后右肺严重胸水,图B为化疗后胸水控制住,图C和D为停止化疗后出现疾病进展,图E为再次使用奥希替尼后病灶明显缩小。


  案例中穿插的化疗很有可能根除了奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖,让对EGFR靶药治疗敏感的癌细胞重新生长,逆转乾坤,使患者能再次从奥希替尼治疗获益。


  2.转化小细胞肺癌的治疗:除转归化疗,案例用奥希替尼轮换治疗亦见效


  病理类型的转化也是耐药原因之一,特别是在长期的某种单一治疗的诱导下,患者可以从非小中衍生出一部分小细胞病灶。而奥希替尼耐药后也同样存在该现象。2018年8月,哈佛大学的GeoffreyR.Oxnard教授检测了41位接受奥希替尼耐药后的患者的组织标本和血液标本,进行了全面的基因分析。结果显示,6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的(提示T790M与小细胞相互独立),但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群,治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案,患者群中碰到过多次这样的患者,对症用药后效果不错。


  这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者,61岁,晚期肺腺癌伴脑转,L858R阳性,先后使用吉非替尼、厄洛替尼、卡铂+培美曲塞+贝伐单抗,阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变(组织为腺癌),但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者先后使用奥希替尼及化疗(卡铂+伊立替康)轮换治疗,在一处病灶发生进展后立即切换另一方案,具体见下图。


  上图示患者奥希替尼与化疗交替使用期间,两处不同病理类型的病灶变化,以及SLX(唾液酸LewisX抗原)、Pro-GRP(小细胞肺癌的标志物)的水平变化。


  3.免疫治疗:PDL1高表达及抽烟者是获益人群


  对于EGFR阳性患者,大多研究都表示免疫治疗不比化疗具备优势。不过也并不绝对如此。ATLANTIC研究结果得出,对于PDL1≥25%的患者,EGFR阳性的患者≥3线durvalumab(PDL1单抗)治疗的有效率(ORR)为12.2%。


  另外,一项意大利的opdivo(纳武单抗)研究显示,EGFR阳性的经治患者,抽烟vs不抽烟的有效率为20.6%vs1.9%。两项研究提示,PDL1高表达及抽烟可能是EGFR突变患者使用免疫治疗起效的预测因素。


  这里例举一个免疫治疗案例:


  亚裔女患者,69岁,肺腺癌L858R突变,厄洛替尼13个月后进展,T790M阳性服用奥希替尼达到部分缓解(PR)。12个月后新发病灶,出现L858R阳性、T790M及C796S顺式突变。PDL1表达为70%。患者用卡铂+培美曲赛化疗三周期后进展,遂入组pembrolizumab(帕博利珠单抗,Keytruda)联合IDO-1抑制剂(epacadostat)治疗,达到部分缓解。


  总结


  1.无论是作为一线或二线治疗,奥希替尼的主要耐药突变包括C797S共突变、MET扩增,其余原因还有KRAS突变、HER2扩增、BRAF突变、小细胞转化等等。因此耐药后仍应积极进行常规基因的检测。


  2.NCCN指南推荐,对于缓慢进展或孤立病灶的奥希替尼耐药患者,可以继续服用奥希替尼配合局部治疗(放疗或手术),出现耐药迹象仍应细致分类,不要过快停止9291的治疗。


  3.对于继发耐药突变,上述具体处理方式已经陈述清楚。大家可参照执行。


  4.未知原因或无靶药可用的患者,应转归化疗,化疗后亦可再尝试靶药。部分患者可选择免疫用药。


  文章源自找药宝典,如有侵权请联系删除


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