2019年NSCLC靶药汇总，跟上最新靶向用药方案！

　　靶向治疗是肺癌治疗史上最重要的进步之一，它将部分肺癌患者从毒副作用较大的放化疗中解脱出来。近年来，靶向药不断创出新高，新的临床数据及指南不断更新，其中八大突变更是列升为“九大突变”，新增NTRK靶向治疗。到底各突变的靶向药进展及选药如何？今天小编就为大家总结分享。

　　中国肺癌患者基因突变情况

　　EGFR突变

　　EGFR突变又分为敏感突变及罕见突变，敏感突变包括19DEL及21-L858R，发生率在85-90%左右。其余为罕见突变（包括T790M、20ins、G719X、S768I、L861Q等等）。目前已经上市的EGFR靶向药（TKI）较多，已经有三代，其中一代TKI主要针对敏感突变；二代药为泛EGFR多靶抑制剂；三代用途广，可针对敏感突变、T790M突变及罕见突变。

　　近期，随着奥希替尼数据的不断更新，EGFR一线用药已经打破传统一代药的格局，NCCN指南推荐三代奥希替尼作为EGFR一线首选推荐，主要基于其一线高达19m的PFS。再者，一代耐药后序贯三代的理想治疗方案，其实在真实世界中实施起来并非那么得心应手，美国的研究显示只有不到25%的患者有机会一代序贯三代，受多因素影响（体质差、T790M突变情况、经济能力等等），其余均与奥希替尼无缘。下图罗列了EGFR敏感突变的治疗路线，供参考。

　　对于奥希替尼耐药后处理，可以参见：2019奥希替尼耐药处理方案最全汇总

　　除了以上上市的药，EGFR-TKI还有许多处于临床试验阶段的好药，比如二代波奇替尼对20ins疗效佳，三代恩沙替尼、艾氟替尼等等。首个国产三代靶药上市在望！全面观览EGFR突变新药

　　ALK重排

　　一代：

　　克唑替尼（crizotinib），国内外都已上市。

　　二代：

　　艾乐替尼（Alectinib），国内外都已上市。

　　色瑞替尼（Ceritinib），国内外都已上市。

　　布加替尼（Brigatinib），国外已上市。

　　三代：

　　劳拉替尼（Lorlatinib），国外已上市。

　　一线方案：指南推荐艾乐替尼作为首选，获益最大

　　ALK被称为钻石突变，靶向药众多。一线治疗用药，NCCN指南优先推荐艾乐替尼。原因有二：1.艾乐替尼一线治疗疗效完胜克唑替尼（ALEX研究，艾乐替尼一线治疗的PFS达25.7m，比克唑替尼延长超过一倍，ORR为83%）；2.在所有二代药中，艾乐的入脑效果最好（颅内ORR81%，PFS17.3个月）。

　　从上图可知，一线直接用二代艾乐替尼，序贯三代劳拉替尼，PFS最长（达到31.2个月），并且还没算上劳拉耐药后化疗的PFS。就目前证据而言，一线用艾乐无疑可以获益最多。

　　二线方案：勤找耐药机制以对症下药，灵活切换靶向药；劳拉替尼可以保底

　　值得注意的是，所有ALK靶向药对不同位点有各自的抑制能力，在一线ALK-TKI耐药后，可以积极做基因检测，如果发现敏感位点突变就可用相应的另一种靶药，理论上还有机会再用上同一代TKI或用回上一代TKI，无线序贯，将获益最大化，比如2016年AliceT.Shaw报道了一例克唑替尼逆转洛拉替尼耐药（ALKC1156/L1198F）；当然，无对应突变只能用下一代TKI，而劳拉替尼可作为各代TKI耐药后的保底治疗，其后线治疗的ORR仍可保持在33%以上，且入脑强。

　　ROS1突变

　　ROS1易位或重排发生在约1％至2％的NSCLC患者中，并且通常仅在具有非鳞且从不吸烟的年轻非小细胞肺癌患者中发生。目前，只有crizotinib（Xalkori）被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC患者，其他治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼、布加替尼、卡博替尼、劳拉替尼、Entrectinib、TPX0005,以及DS-6051b。

　　克唑替尼治疗ROS1融合，作为靶向药，不可避免的出现耐药，其中常见的耐药机制有以下4点：ROS1本身激酶结构域突变，拷贝数扩增，可能激活了其他的信号通路，如c-KIT或KRAS基因突变以及未知的耐药原因。针对不同的ROS1激酶区域突变造成的耐药，处理方法如下：

　　BRAF基因突变

　　NSCLC的BRAF突变率为1%-3%，其中50%为BRAFV600E突变，大部分为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。目前针对BRAFV600E的肺癌患者FDA获批了达拉非尼（150mgbid）联合曲美替尼（2mgqd）的治疗方案，国内CDE已受理申请，近期上市。

　　NTRK融合

　　NTRK基因为NSCLC新关注的驱动因素，该基因变异包括NTRK突变及NTRK融合，NTRK融合才是备受重视的致癌改变，可见于各癌种，以下药物都是针对融合而言。NTRK融合已经被最新的美国2019第三版NCCN指南纳入检测推荐，与常规的八大基因齐驱并驾，该基因的靶向药拉罗替尼（Larotrectinib）也加入指南治疗推荐。

　　虽然NTRK融合在NSCLC的发生率只有1-3%，但一旦发现该融合突变，根据近期不断报道的靶向药有效率较高，可以积极TKI治疗。

　　MET基因异常

　　共有三种异常形式，包括：

　　1.MET基因14外显子跳跃缺失：多发于NSCLC，肺肉瘤样（发生率22%）及腺癌（发生率3-4%）多见；

　　2.MET扩增：为EGFR靶向治疗常见的获得性耐药突变（即EGFR靶药进展的原因，有15%-20%TKI耐药后出现MET扩增），在初治肺腺癌发生率为1%；

　　3.MET蛋白过表达：在肺腺癌中发生率高达65%，为其他基因激活后的二次事件。

　　目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增，均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种，其中III型TKI未用于肿瘤试验。

　　HER2基因突变

　　HER2（ERBB2）突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出，以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。针对此类突变目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

　　RET基因突变

　　约1%-2%的NSCLC患者发生RET基因融合，其中在EGFR、KRAS及ALK均为野生型的NSCLC患者中发生比率为16%，在非吸烟者和腺癌患者中更常见。此外RET也是EGFR-TKI耐药的机制之一。NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的其他靶向药物数据也不错。

　　KRAS突变

　　众多研究显示，KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的靶向，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治疗。

　　1.曲美替尼（Trametinib）:二期临床试验（NCT01362296）共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC，按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组（口服2mg每天一次）或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异（ORR：12%Vs12%，PFS：12周Vs11周），曲美替尼组的中位总生存期为8个月，多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。

　　2.Abemaciclib:研究发现，KRAS基因和细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）有合成致死效应，所以携载有针对CDK4siRNA的混合胶束颗粒对小鼠进行治疗，显示有显著抑制肿瘤生长的效果。

　　3.阿法替尼：近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。

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