重磅！FDA获批胃癌治疗新药，疾病控制率高达44%

　　全球将近一半的新发胃癌患者和死亡病例在中国，在大多数情况下，手术仍然是治愈性治疗的主要手段。随着靶向治疗的兴起，胃癌发生、发展分子机制研究的不断深入，胃癌的分子靶向治疗逐渐崭露头角，但临床疗效仍不尽人意。美国FDA已于2019年2月25日已经批准TAS102用于后线治疗成人转移性胃癌或胃食管交界处(GEJ)腺癌，之前治疗至少经过2线治疗,其中包括氟嘧啶、铂类、紫杉醇或伊立替康类化疗,或者HER2/neu靶向治疗。

　　TAS-102

　　药物介绍

　　TAS-102是一种口服的化疗复合物，商品名Lonsurf，药名Trifluridine/Tipiracil。该药由三氟胸苷和地匹福林盐酸盐两个部分组成，即氟尿嘧啶类+抑制氟尿嘧啶降解的药物组成。因此，相比其他常见的氟尿嘧啶类药物，药物在体内的维持时间及浓度更长。之前已被批准用于治疗各种化疗和靶向治疗失败的转移性结直肠癌患者，而目前也获批用于治疗转移性胃癌或胃食管交界处(GEJ)腺癌。

　　FDA批准基于TAGS三期试验：该试验数据表明TAS-102组的12个月总生存率显著高于安慰剂组（21%：13%）；无进展生存时间也有提高（2个月：1.8个月），尤其体现在6个月无进展生存率（15%：6%）；客观缓解率为4%（安慰剂组为2%）；疾病控制率高达44%（安慰剂组为14%）。安全性方面，任何原因的≥3级的不良反应发生率为80%，（安慰剂组为58%）。

　　这为胃癌治疗提供了新方向，特别是为经过标准化疗失败的患者提供了新的治疗方案！

　　胃癌靶向药物

　　目前针对胃癌的靶点主要包括EGFR、HER-2、VEGF、VEGFR、mTOc-MET、HGF等，下面简单介绍一下目前常用的靶向药研究及疗效。

　　1、曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀?）：

　　是全球首个获准用于治疗HER2-阳性的人源化单克隆抗体，靶向作用于HER2（人表皮生长因子受体-2）的细胞外部位，是癌症治疗领域第一个分子靶向性药物，1998年9月在美国上市，FDA批准用于乳腺癌、胃癌，仅4年后，2002年9月，就在我国上市。目前已纳入国家乙类医保目录。于2012年10月批准可用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗。

　　ToGA试验是一项随机、前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验，旨在研究曲妥珠单抗在Her-2阳性的晚期胃癌患者的临床效果和安全性。ToGA研究作为第一项曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的大型Ⅲ期临床研究，首次证实化疗联合靶向药物可显着延长晚期胃癌的总生存时间。

　　2、帕妥珠单抗(Pertuzumab)：

　　系新一代人源化单克隆抗体类药物，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性转移性胃癌患者的Ⅲ期临床研究(JACOB研究)，JACOB研究在全球入组780例HER2阳性mGC/GEJ患者，分别接受安慰剂联合曲妥珠单抗及卡培他滨/5-FU与顺铂治疗或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及卡培他滨/5-FU与顺铂治疗，2017年ESMO大会公布，试验组死亡风险降低16％，中位OS延长3.3月，但统计学未达到显著差异。

　　2018年CSCO会议报道中国亚组结果，试验组死亡风险降低26％，中位OS延长2.6月。在曲妥珠单抗的基础上加上帕妥珠单抗联合化疗有可能进一步改善HER2阳性AGC患者的疗效和生活质量。

　　3、西妥昔单抗(cetuxiumab)：

　　是人鼠嵌合型针对EGFR的IgG1单克隆抗体，通过与癌细胞表面高表达的EGFR结合，竞争性阻断人表皮生长因子与其相应配体的结合，从而抑制癌细胞的增长，诱导癌细胞的凋亡。

　　在一项II期临床实验中，Lordick等发现:在49例患者中最常见的3～4级毒性反应为腹泻(15%)和皮肤毒性作用(14%)，在48例可评估患者中，西妥昔单抗总有效率为46%，疾病控制率为79%，可以看出对其耐受性良好，且有效性数据较高，针对其Ⅲ期临床研究结果已在2012年MSO会议上发表。

　　2013年ASCO会议上，报告了胃癌分子标志物的分析结果，发现西妥昔单抗的治疗缓解率也高于阴性患者，HEＲ-2阳性患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)也明显长于阴性患者。

　　4、雷莫卢单抗:

　　雷莫芦单抗是特异性阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）及下游血管生成相关通路的人源化单克隆靶向抗体。在2014年被FDA基于两项关键性临床试验批准成为第一个化疗后进展晚期胃癌患者的治疗药物。研究均证实了晚期胃癌（GC）患者二线接受RAM治疗较安慰剂有明显的生存获益和可接受的毒性。

　　2018年美国ASCOGI大会上发表了RAINFALL试验结果显示：雷莫芦单抗（ramucirumab）联合化疗作为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的一线用药，可显著改善无进展生存期。虽然雷莫芦单抗一线治疗胃癌的研究目前未取得令人满意的结果，但是二线治疗疗效明确，与曲妥珠单抗有严格的分子标记物表达的筛选相比，雷莫芦单抗适用人群更广。

　　5、瑞戈非尼：

　　是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂，对VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和c-Kit有较强的抑制作用，从而发挥多重抗肿瘤功效，一项名为INTEGRATE的Ⅱ期临床研究表明，瑞格非尼可延缓难治性晚期胃癌肿瘤进展。

　　6、阿帕替尼（艾坦?）:

　　是我国自主研制的针对VEGFR-2的小分子TKI。

　　1项多中心、随机、双盲III期试验（NCT01512745），纳入全身化疗失败的晚期胃癌或胃食管交界癌患者267例，阿帕替尼组176例，安慰剂组91例，试验结果显示两组mOS分别为6.5个月和4.7个月，mPFS分别为2.6个月和1.8个月，不良反应可控。上述研究结果得到国际认可。同时该药的期临床试验（Ahead-G201研究）正在开展中。

　　2017年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）上报告了关于Ahead-G325研究，该研究是以R0切除率为主要研究终点的Ⅱ期临床研究，用于评价阿帕替尼联合化疗在HER-2阴性、无法行手术治疗的晚期胃癌患者的疗效，截止2017年1月19日，已纳入28例患者，其中21例治疗评效达完全缓解（completeresponse，CR），5例疾病稳定（stabledisease，SD），18例已完成R0切除，目前研究仍在开展中。

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