这些药，专治ALK 钻石突变，就问你服不服？

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在NSCLC中突变率只有3%-8%，更多见于亚裔非吸烟的较年轻腺癌患者，常见的突变形式是EML4-ALK的融合。ALK突变被称为“钻石突变”，原因是因为可选择的靶向药多，且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，因而可以获得更多的生存期。今天小编就给大家汇总下目前常见的五种ALKTKI抑制剂。首先就是第一代ALK抑制剂Crizotinib(克唑替尼），其次是第二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼），Alectinib（艾乐替尼）和Brigatinib（布加替尼），以及第三代ALK抑制剂Lorlatinib（劳拉替尼）。不仅汇总了这些药物的临床试验，同时分析其耐药机制以及在脑转移患者中这5大药物的临床疗效。

　　ALK基因以及ALK重排

　　非小细胞癌中ALK基因融合类型有EML4-ALK、KIF5B-ALK、KLC1-ALK、TFG-ALK和ALK-PTPN3等，其中EML4-ALK融合基因最为常见。在至今发现的EML4-ALK变体中，最常见的是V1和V3a/b，两者的突变率分别为43%和40%。常见融合类型EML4-ALK中常见的变体亚型V1和V3与耐药的关系发现：相比V1变体，V3变体更易发生耐药（30%VS57%），并且V3变体与二代TKIs主要耐药位点G1202R有显著关系，即V3变体更易产生G1202R耐药突变。

　　靶向药物

　　介绍完ALK突变，下面就介绍下治疗ALK突变的靶向药物。

　　1.克唑替尼

　　克唑替尼是第一代ALK抑制剂，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。FDA已经批准克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者。但是靶向药物都有一个短板就是耐药，使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。

　　对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，在考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。

　　2.色瑞替尼

　　ceritinib是ALK抑制剂，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服crizotinib耐药性。ceritinib色瑞替尼是碱类药物的ALT（+）靶向抑制剂，靶点包括：ALK,insulin-likegrowthfactor1receptor(IGF-1R),insulinreceptor(InsR),andROS1，其中对ALK活性最好，但是该药的安全性是差于化疗药的靶向药物。FDA批准ceritinib用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌治疗。

　　3.艾乐替尼

　　基于两项II期单臂研究(NP28673和NP28761)的疗效和安全性数据，FDA于2015年批准ALK抑制剂Alectinib应用经治ALK+NSCLC。

　　全球II期研究（NP28673;NCT01801111）：艾乐替尼治疗克唑替尼耐药非小，中位无进展生存期（PFS）为8.9月（95%置信区间[CI]5.6–12.8），客观缓解率（ORR）为50%（95%CI41–59），中位OS达26.0个月（95%CI21.5–NE）。

　　北美II期研究（NP28761;NCT01871805)：艾乐替尼治疗克唑替尼耐药非小，中位PFS为8.1月(95%CI6.2–12.6)，ORR为52%(95%CI40–65)。

　　汇总两个研究，具有脑转移病灶的肺癌患者，脑部转移灶的ORR是42.6%(95%CI,34.2%-51.4%),DCR是85.3%(95%CI,78.2%-90.8中位CDOR是11.1月(95%CI,10.3月–未达到).

　　基于ALEX研究、J-ALEX研究，FDA批准艾乐替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者。

　　30%的ALK+的NSCLC患者都会出现脑转移，脑转移严重影响患者的生存以及生活质量，接受克唑替尼或者色瑞替尼的患者，也有45%左右的患者出现脑转移，而艾乐替尼在治疗脑转移方面尤其独特优势。

　　4.布加替尼

　　Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准brigatinib用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

　　5.劳拉替尼

　　劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。FDA已经授予Lorlatinib突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。队列1的试验结果：Lorlatinib在未经治疗的ALK阳性患者中的总缓解率（ORR）为90%，同时其颅内总缓解率（IC-ORR）为75%；对于既往以克唑替尼治疗过的ALK阳性患者，不管是否有过化疗，Lorlatinib治疗的总缓解率为69%，颅内总缓解率为68%。对于克唑替尼耐药而且未使用过其它ALK抑制剂的患者，是否检出ALK二次突变对Lorlatinib的疗效没有影响，无ALK突变ORR72.1%，有ALK突变ORR73.3%。对于所有携带ALK二次突变的克唑替尼耐药患者，ORR（客观缓解率）为64.4%，各ALK突变的客观缓解率分别为G1202R/del57.9%，L1196M63.6%，F1174C/L/V37.5%，G1269A87.5%，I1171N/S/T83.3%。

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