不愧为牛药！劳拉替尼强势逆转克唑、布加耐药ALK+肺癌患者

　　大约有5%的非小细胞肺癌患者(NSCLC)存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性。克唑替尼（Crizotinib）是第一个被批准用于治疗ALK阳性的ALK抑制剂，但多数患者都会出现耐药后疾病进展，比如中枢神经系统(CNS)病变，主要是因为药物无法有效渗透进入中枢神经系统。新一代ALK抑制剂包括色瑞替尼(ceritinib)、艾乐替尼(alectinib)、布加替尼(brigatinib)已经在颅内表现出更有效的抗肿瘤活性。布加替尼（brigatinib）是最新被美国食品和药物管理局(FDA)批准使用的第二代ALK抑制剂，批准的剂量为初始90毫克，每日一次,7天之后,调整为180毫克，每天一次。本案例中的ALK阳性患者在进行克唑替尼治疗后出现中枢神经系统病变（颅内病灶），随后在接受高剂量布加替尼（brigatinib）治疗后病情仍未好转，但最终从ALK第三代抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）治疗中获益。

　　确诊，化疗+克唑替尼

　　5月后脑转

　　2008年1月，一位42岁的男子被诊断为四期非小细胞肺癌（包括双肺结节、纵隔淋巴结病变、胸腔积液和肝脏病变，MRI示脑转移阴性）。在进行ALK检测前，他接受了化疗,方案为顺铂/培美曲塞/贝伐单抗;顺铂/vinorelbine/西妥昔单抗;埃罗替尼及白蛋白-紫杉醇/西妥昔单抗。后续荧光原位杂交检测显示ALK重排,于是接受了克唑替尼治疗（250毫克，每日两次），并表现出良好的疗效。在2011年4月，经过5个月的克唑替尼治疗后,MRI提示有脑转移，但病人拒绝了脑部放射治疗。

　　更换二代布加替尼，

　　有效控制，维持近5年耐药

　　克唑替尼治疗一直持续到2012年6月,在发现胸部病灶扩大后，开始用布加替尼（brigatinib治疗）（剂量为240毫克，每天一次），表现出不错的疗效。经过4年多的布加替尼治疗,在2016年12月,因被怀疑有癫痫发作，予左乙拉西坦（levetiracetam）治疗（500毫克，每天2次），此时脑部MRI没有显示新的病变。但左乙拉西坦最终因为副作用被迫停药。在接下来的几个月,他因3次癫痫发作被予以拉莫三嗪（lamotrigine）（100毫克，每天2次）和拉科酰胺（lacosamide）（50毫克，每日2次）治疗。

　　2017年5月,影像学显示有进展的中枢神经系统病变,随后Lacosamide剂量增加到250毫克，每天2次，病人再次拒绝放射治疗或神经外科手术治疗。随后布加替尼增加至300毫克，每日1次。但2个月后发现颅内病灶疗效不佳，减少至最初的剂量。

　　更换三代劳拉替尼

　　用药1月，强势逆转

　　布加替尼最终停用并在2017年9月开始使用劳拉替尼（lorlatinib）治疗（100毫克，每日1次）。1个月后，中枢神经系统成像显示病灶减小了。

　　6个月之后显示病灶持续减小。在从布加替尼过渡到lorlatinib治疗后，他的系统性疾病保持稳定，甘油三酯水平仍正常但胆固醇升高至270mg/dL。

　　总结

　　克唑替尼耐药导致中枢神经系统病变的发生率很高，最新的一代ALK抑制剂布加替尼已经被FDA批准。在克唑替尼耐药后，布加替尼的无进展生存时间能达到16.7个月（建议剂量为180毫克）。颅内病灶客观缓解率（ORR）达到67%和颅内病灶无进展生存时间为18.4个月。数据显示：大剂量布加替尼能产生更好的疗效。90毫克方案的疗效比180毫克差(CNS客观缓解率50%：67%，CNS无进展生存时间9.2个月：18.4个月)。劳拉替尼（lorlatinib）已经被证实是一种高效的第三代ALK抑制剂，并有显着的中枢神经系统穿透能力。在最近的I/II期试验研究中，劳拉替尼对一代二代耐药的ALK阳性患者表现出良好的临床疗效，这些患者之前至少接受过一种ALK抑制剂治疗，大多数都耐药并有中枢神经系统受累。在先前接受2次或更多ALK抑制剂治疗的患者中，缓解率（ORR）（可能包括中枢神经系统和外靶点病变的数据）为69%，颅内ORR为68%。

　　这个案例展现出了劳拉替尼的潜在功效，它能作为布加替尼治疗后中枢神经系统病灶进展时的抢救治疗，表现出了良好的抗颅内肿瘤的活性，这可能是因为相对其他ALK抑制剂而言，劳拉替尼能对其他ALK抑制剂耐药的肿瘤突变有抑制作用，并有很强的渗透中枢神经系统的能力。

　　reference:

　　LorlatinibSalvagesCNSRelapseinanALK-PositiveNoneSmall-CellLungCancerPatientPreviouslyTreatedWithCrizotinibandHigh-DoseBrigatinib.

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