JAMA丨目前乳腺癌最新最具代表性数据及治疗理念，看这篇就够了

　　近日，《JAMA》发表了哈佛大学医学院-达纳法伯癌症研究所AdrienneG.Waks与EricP.Winer两位教授撰写的乳腺癌分类治疗综述，介绍了乳腺癌不同分子分型和病理分期的治疗策略。文章语言通俗，而且包含的数据及理念均是目前最新、最具代表性的，是一篇很好的科普，也是讲课带教的老师们做PPT的好素材。

　　敲黑板，划重点！

　　乳腺癌根据是否存在雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体（ERBB2，旧称HER2）被分为3种亚型：激素受体（HR）+/ERBB2-型（70%的患者），ERBB2+型（占15%-20%）和三阴性型（肿瘤缺乏3种标记物；占15%）。

　　超过90%的乳腺癌患者在诊断时并没有转移。对于没有转移的患者来说，治疗目标往往是根除肿瘤和预防复发。

　　三阴性乳腺癌较其他两种亚型更容易复发，对于I期患者，三阴性乳腺癌的5年生存率为85%，HR+和ERBB2+患者的5年生存率则高达94%-99%。

　　未转移乳腺癌的全身治疗原则由分子亚型决定：HR+的患者接受内分泌治疗，少数也接受化疗；ERBB2+的患者接受ERBB2的单抗或小分子抑制剂治疗联合化疗；三阴性型仅需接受化疗。

　　对于无转移的乳腺癌患者，局部治疗主要是行手术切除，对于保乳切除的患者，还需考虑放疗。

　　转移性乳腺癌也需按亚型治疗，以延长生存时间和改善生活质量为目标。转移性三阴性乳腺癌的中位总生存时间约为1年，其他两种亚型约为5年。

　　方法

　　搜索PubMed有关乳腺癌治疗的英文文献，重点关注大型随机对照临床试验、Meta分析和主要专业协会的指南，全面综述了从2013年1月1日至2018年11月11日在线发表的有关乳腺癌治疗的重要文献。

　　本文纳入了两位作者一致认同的现代治疗技术的文献，但优先考虑前瞻性随机试验和大型荟萃分析，它们代表了当前乳腺癌治疗标准的首次和（或）最重要证据。

　　乳腺癌的临床表现

　　在乳腺钼靶广泛普及的时代，美国超过一半以上的乳腺癌是通过钼靶筛查发现的，大约1/3的患者通过触及乳腺肿块而诊断。

　　可触及的腋窝肿块、乳头溢液、乳头回缩、乳房不对称、乳房皮肤红斑及皮肤增厚（橘皮样变）是乳腺癌相对少见的临床表现。

　　在美国，62%的乳腺癌在诊断时局限于乳房，31%初诊已波及区域淋巴结，只有6%的乳腺癌患者在诊断时便已发生远处转移。

　　诊断及病理生理学

　　乳腺癌根据规范化的病理学标准进行诊断，最常见的病理学类型为浸润性导管癌（50%-75%），其次是浸润性小叶癌（5%-15%），其余的为混合性导管/小叶癌和其他少见病理类型乳腺癌。

　　在乳腺癌发病机理中两个主要的分子靶点已经被确定。一种是雌激素受体α（ERα），大约有70%的浸润性乳腺癌表达这种受体。ERα是一种类固醇激素受体，同时也是一种转录因子，在雌激素的刺激下可以激活乳腺癌细胞致癌通路。与其密切相关的类固醇激素PR表达也是ERα信号（激活）的一个标志。大于等于1%的乳腺癌细胞表达ER或PR受体即被分为HR+。使用内分泌治疗药物下调ER信号是ER+或PR+乳腺癌的主要全身治疗手段。

　　第二个主要的分子靶点是ERBB2，是表皮生长因子受体家族的一种跨膜受体酪氨酸激酶，在大约20%的乳腺癌中扩增或过表达，缺乏系统性治疗会导致预后不良。ERBB2阳性型乳腺癌患者可以从ERBB2靶向治疗中获益，包括ERBB2的单克隆抗体（曲妥珠单抗及帕妥珠单抗）以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（如拉帕替尼和来那替尼）。

　　三阴性乳腺癌，以不表达ER、PR及ERBB2这三种分子靶点为特点，约占所有乳腺癌的15%。其在诊断后的3-5年内便有很高的远处复发转移风险，且其特有的分子病理生理学机制仍知之甚少。

　　3种亚型乳腺癌各自的流行病学、预后及系统治疗方式见（表1）。三阴性乳腺癌较易发生在年轻女性、黑人或西班牙裔女性当中，而HR+乳腺癌更容易发生在老年女性。

　　乳腺癌分I-IV期，IV期表示已经存在远处转移。I期乳腺癌解剖学定义为乳腺肿瘤<2cm且无淋巴结转移，I期的HR+、ERBB2+及三阴性乳腺癌，其5年生存率分别为99%、94%及85%以上。IV期HR+乳腺癌的中位总生存时间约5年，三阴性则约为1年。

　　表1：3种乳腺癌分子亚型的流行病学、预后及治疗选择

　　注：a在加州癌症登记处登记的近4.4万例乳腺癌患者的预后评估（2005-2008）；根据第8版AJCC定义的乳腺癌分期手册进行解剖分期。b上述预后信息是指乳腺癌从诊断到转移的时间。

　　治疗原则

　　对于非转移性乳腺癌，主要治疗目标是根除乳腺和区域淋巴结的肿瘤，预防复发转移，其局部治疗手段包括手术切除+腋窝淋巴结活检或清扫，酌情予以术后放疗。全身治疗可以在术前（新辅助）、术后（辅助）或前后各做一部分。

　　乳腺以分子亚型为指导的全身治疗标准见表1：所有HR+乳腺癌均接受内分泌治疗（有些患者也需要化疗）；ERBB2+乳腺癌接受以曲妥珠单抗为代表的靶向治疗+化疗（合并HR+时也需加用内分泌治疗）；三阴性乳腺癌单给予化疗。

　　对于转移性乳腺癌，治疗目标为延长生命及缓解症状。目前，几乎所有转移性乳腺癌患者都无法治愈。转移性乳腺癌的全身治疗与前文概述的新辅助/辅助治疗原则一样。局部治疗方式（手术和放疗）通常仅用于缓解转移灶引起的症状。

　　非转移性乳腺癌的全身治疗

　　1.HR+/ERBB2-亚型

　　内分泌治疗抑制雌激素介导的肿瘤生长，是HR+/ERBB2-乳腺癌主要的全身治疗方法。

　　标准的内分泌治疗包括每天口服抗雌激素药物5年，并根据绝经状态选择不同的方案。他莫昔芬是选择性ER调节剂，竞争性抑制雌激素与ER的结合，对于绝经前及绝经后女性都有效。芳香化酶抑制剂（AI，阿那曲唑、依西美坦和来曲唑）通过抑制雄激素向雌激素的转化，减少循环血液中雌激素水平，只对绝经后女性有效（包括那些接受药物卵巢功能抑制或卵巢切除术的妇女）。内分泌治疗的典型不良反应见表2。

　　表2：非转移性乳腺癌治疗常见的毒性反应

　　注：a等级是指常见不良副作用的标准术语，其中毒性被分为1（最不严重）到5（最严重）。这不是一份最详尽的毒性列表，而是临床实践中遇见最常见和最严重的毒性。b患者未接受生长因子治疗而中性粒细胞计数升高的试验。

　　HR+乳腺癌患者接受5年他莫昔芬治疗与未行内分泌治疗相比，诊断头5年的乳腺癌复发率降低约50%。使用他莫昔芬的绝对获益与特定肿瘤的风险成正比。例如：假定一位III期HR+乳腺癌患者未接受全身治疗的5年复发风险是50%，接受他莫昔芬5年治疗后可以减少到25%。一位I期HR+乳腺癌的女性未经全身治疗5年复发风险为10%，经过5年他莫昔芬治疗可以减少到5%。

　　相比5年他莫昔芬的治疗，对于绝经后女性，应用5年AI更有效。一项纳入31920例乳腺癌患者的Mata分析中显示，使用他莫昔芬相比AI10年复发风险为22.7%vs19.1%。另一项（围绝经期的）换药试验（初始应用2-3年他莫昔芬，后改用AI共满5年内分泌治疗），其死亡率与应用5年AI相当，对于想同时减轻两类内分泌治疗毒性的女性而言也是可行的。

　　由于绝对获益是与风险相关，在低风险患者中，AI相对于他莫昔芬获益提高不明显，治疗决策应该更考虑副反应因素。即使是对于高风险女性，AI不能耐受的患者也得更换使用他莫昔芬。

　　对于绝经前女性的内分泌治疗，首先应该考虑是否应用卵巢功能抑制（如应用促性腺激素释放激素激动剂醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林，或行卵巢切除术）来人造绝经；其次应该决定如果诱导绝经，是采用他莫昔芬还是AI。

　　这些问题已经在2项大型临床试验中进行了解答（N=5738）。与单独使用他莫昔芬相比，卵巢抑制联合他莫昔芬在8年的总生存率上有一个较小但显著的改善（93.3%vs91.5%，P=0.01）。卵巢功能抑制联合AI并不比联合他莫昔芬在生存率上获益更多。但是，卵巢抑制联合AI8年的无远处复发率较联合他莫西芬稍高（91.8%vs89.7%，P=0.02）。

　　总之，对于高风险的绝经前女性，卵巢功能抑制联合他莫昔芬或AI都是适用的，而风险极高的患者还是建议卵巢抑制联合AI。

　　HR+乳腺癌患者在初诊数十年后仍有复发风险。因此，多项研究评估了将他莫昔芬和AI的使用时间从传统的5年延长。两项随机试验比较了他莫西芬使用5年和10年的疗效，结果显示经过10年治疗，可以略微降低乳腺癌的死亡率，差异有统计学意义（2.8%的绝对获益）。但是，随着治疗时间的延长，子宫内膜癌及血栓栓塞性疾病的风险也在增高（表2）。

　　一项独立试验评估AI5年和10年使用情况，发现延长治疗可减少远处复发，但是总生存并无显著延长，而骨质疏松和骨折（AI副作用）的发生率明显增高。因此，延长内分泌治疗获益有限却增加了毒副反应，只适合应用于高风险患者。

　　临床医师必须决定何时为HR+/ERBB2?乳腺癌在内分泌治疗基础上加用化疗。临床病理特征，如病理分期及肿瘤分级，是评估风险和化疗敏感性的重要条件，但并不精准。基于RNA检测的多基因风险评分系统被开发出来评估预后、预测化疗受益。已发表的关于这些评估模型的前瞻性研究总结在表3。

　　基于高质量的证据，21基因复发风险评分和70基因分析被美国临床肿瘤协会推荐评判HR+/ERBB2?/淋巴结-乳腺癌患者是否化疗。还有许多级别稍低的证据表明，这些基因分析方法同时也与HR+/ERBB2?/淋巴结+乳腺癌的化疗获益相关（表3）。但是，由于这些数据是初步的、有待深入的，使用基因风险评分判别淋巴结+乳腺癌化疗效益尚不能普及。

　　表3：基因风险评估决定非转移性乳腺癌的化疗决策的前瞻性试验总结

　　注：缩写：HR激素受体；MINDACT基因芯片在淋巴结阴性和1-3个淋巴结阳性中可避免化疗；N11-3阳性淋巴结；RxPONDERRx在淋巴结阳性，内分泌治疗有反应的乳腺癌；TAILORx分配个体化治疗方案的试验；TBD待定；WGSG西德研究小组。

　　a在这项前瞻性研究中，基因分子标志物使患者分为低风险、中等风险、或高风险组。低风险的患者均未接受化疗，而所有高风险患者均接受化疗，中等风险的患者被随机分为化疗组和非化疗组。值得注意的是，所有患者都属于HR+/ERBB2-除了MINDACT研究，其9.5%的患者有其他乳腺癌亚型。所有HR+患者接受辅助内分泌治疗。

　　b分数从0-100，0为最佳预后，100为最差预后。

　　c在TAILORx试验中，评分≦25的所有患者对化疗无显著获益。然而，建议对于年龄≦50岁、评分在21-25之间的女性行化疗，化疗对其有获益，可能使化疗介导的卵巢功能抑制所致，值得与患者一起探讨。

　　d化疗vs不化疗。

　　2.ERBB2-亚型的化疗方案选择

　　尽管存在近期或远期风险，化疗仍是多数I-III期乳腺癌患者预防复发的重要治疗手段。化疗是目前唯一对三阴性乳腺癌有疗效的全身治疗方法，也是HR+/ERBB2?或ERBB2+乳腺癌的重要辅助治疗手段。

　　一项纳入10万名早期乳腺癌化疗随机试验的Meta分析证明，高剂量含蒽环方案的化疗（与不化疗相比）将乳腺癌10年的死亡率降低了约1/3（RR0.64），大多数生存获益发生在诊断后的前5年。高风险的HR+乳腺癌，在接受内分泌治疗的基础上接受化疗，可以达到更高的绝对获益。

　　早期乳腺癌可考虑的新辅助和辅助化疗方案很多，建立并更新现代标准化疗方案的主要前瞻性试验如图1。

　　总的来说，多西他赛/环磷酰胺方案、阿霉素/环磷酰胺方案及环磷酰胺/甲氨蝶呤/5氟尿嘧啶（5-FU）方案都是低风险患者的合理选择。这些患者化疗获益有限，毒副反应则显得更需要关注。

　　化疗同时包含蒽环和紫杉类（如阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇）的方案可最大限度的降低风险，是高危患者的合适选择。

　　对于淋巴结受累较多和三阴性亚型的患者，蒽环类的使用尤为重要。化疗毒性见表2。

　　做完全部疗程新辅助化疗（含蒽环+紫杉）的患者，如手术标本中仍有残留癌灶，尚不清楚何时应给予额外化疗。最近的一项试验表明，对于新辅助化疗后未达病理完全缓解（pCR）的患者，给予卡培他滨治疗残可以降低复发率并提高生存率。但是关于这种方法还有许多未解决的问题。

　　图1：乳腺癌现代新辅助/辅助化疗药物的发展史

　　所列年份为首次提出/发表有关证据时间，但也包括重要参考文献。

　　3.三阴性亚型

　　由于预后较差，直径大于5mm的三阴性乳腺癌，即使腋窝淋巴结阴性也推荐使用化疗。化疗是唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗非转移性三阴性乳腺癌的手段。

　　因为一些三阴性乳腺癌的生物学特点是缺乏DNA损伤修复，作用于DNA的铂类化疗药在三阴性乳腺癌中受到了关注。两项随机试验纳入了三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗（含或不含卡铂），两项试验均显示含铂方案的pCR率较高（一项从41%到54%，另一项从37%到53%）。然而，只有一项试验证明卡铂组的无病生存率有显著提高，试验中，化疗方案的其他组成药物与标准方案不一致，不包括烷化剂。因此，对于I-III期三阴性乳腺癌患者使用铂类的疗效尚不明确。

　　对于接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌，pCR率与预后成正相关。在一项关于新辅助化疗的Meta分析中（N=1157），三阴性乳腺癌达到pCR的患者比未达pCR预后好。对于未达pCR的三阴性乳腺癌，需要寻找新的治疗方法，含铂化疗是目前几项临床试验正在评估的一种方案。目前，唯一基于循证医学的辅助加强治疗方案只有单药卡培他滨。

　　4.ERBB2+亚型

　　ERBB2靶向治疗的发现是乳腺癌治疗最大的进展之一。曲妥珠单抗是一种靶向ERBB2细胞外结构的单克隆抗体，在1990年代首次进行临床试验。4项随机试验证明，在标准辅助化疗中加入1年的曲妥珠单抗治疗，可显著延长ERBB2+乳腺癌患者的无病生存期和总生存期，无病生存期的风险比为0.48-0.75。

　　各个试验中出现了不同化疗药物联合曲妥珠单抗的方案，但指南推荐的两种II期、III期ERBB2+乳腺癌的新辅助/辅助化疗方案是阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇及多西他赛/卡铂（治疗毒性见表2）。

　　前瞻性研究显示，2年曲妥珠单抗新辅助/辅助治疗并不优于1年，而在大多数研究中，少于1年的曲妥珠单抗治疗效果不如1年。对于ERBB2+乳腺癌患者，最少接受9周的曲妥珠单抗治疗，便能显示出获益增加。

　　随着曲妥珠单抗在防止乳腺癌复发和死亡方面的显出奇效，后续的研究重点集中在靶向联合化疗方案中：（1）减少低危患者辅助化疗药的数量；（2）高危患者增加新的化疗药物。在一项单臂试验中，入组406例淋巴结-乳腺癌患者，肿瘤大部分小于2cm，接受12周的单药紫杉醇化疗和标准的1年曲妥珠单抗治疗，97.5%的患者在7年的随访中未出现复发，5例出现局部/区域复发，4例出现远处转移。鉴于单药化疗加靶向具有良好的长期疗效和较低的毒性，紫杉醇/曲妥珠单抗现已成为ERBB2+/淋巴结-小肿瘤乳腺癌患者的标准治疗方案。

　　对于高危的ERBB2+乳腺癌患者，与含曲妥珠单抗的标准方案相比，帕妥珠单抗和来那替尼可进一步降低复发风险。帕妥珠单抗是一种靶向ERBB2二聚化位点的单克隆抗体。

　　在一项入组4804例患者（ERBB2+，I-III期）的3期随机临床试验中，帕妥珠单抗组与对照组相比，3年的无侵袭性疾病生存率有较小的提高，差异有统计学意义（帕妥珠单抗vs对照组：94.1%vs93.2%；HR0.81；P=0.045）。在亚组分析中，帕妥珠单抗带来的风险降低仅出现在淋巴结+和HR-的患者中，但在淋巴结-和HR+的患者却未观察到受益。不过也可能是试验没有足够的统计学效力单独评估这些亚组，随访时间也相对较短。

　　因此，根据肿瘤大小和淋巴结状态来划分危险程度，给高危患者应用含帕妥珠单抗的治疗方案是合理的，然而双靶治疗给低危患者带来了额外的毒性和成本，尚较难接受。

　　来那替尼是针对HER家族的一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括ERBB2。一项入组2840例ERBB2+乳腺癌的3期随机对照试验，给予新辅助/辅助化疗+曲妥珠单抗治疗1年后，继续辅助来那替尼治疗与安慰剂相比，5年的无侵袭性疾病生存率更优（来那替尼vs对照组：90.2%vs87.7%；HR0.73，P=0.008）。与前述帕妥珠单抗的试验相反，仅于HR+亚组体现出无侵袭性疾病生存率的优势，而非HR-亚组，原因尚不明确。

　　目前，没有直接证据支持在接受帕妥珠单抗治疗的患者中使用来那替尼，反之亦然，因为它们相关的主要试验都未涉及另一种药物。目前两种新药用于辅助治疗时均未显示出总生存获益。

　　非转移性乳腺癌的局部治疗

　　1.手术

　　在过去的几十年，乳腺癌外科治疗有了显著的进展，新的关注点大多是减少局部治疗的功能性后遗症和提高美容效果。根据几十年的研究，标准的方法是要么全乳切除，要么保乳加放疗，但要保证切缘阴性。这两种术式在复发率和总生存方面被证明是一致的。

　　保乳手术的禁忌包括：

　　乳腺钼靶中存在弥散的可疑的微小钙化；

　　保乳术后切缘病理阳性；

　　单侧保乳切除后不能取得满意的美容效果，除非患者意愿强烈；

　　明确的胶原血管病，如硬皮病；

　　术前接受过放疗。

　　腋窝淋巴结的外科处理必须与乳腺手术分开考虑。淋巴结切除既是病理诊断分期的必要条件，又是外科治疗的组成部分。手术决策要考虑腋窝淋巴是否临床阳性，以及是否已行新辅助治疗。对于任何在临床诊断时腋窝有明显累及的患者，如果首先手术，腋窝淋巴结清扫（ALND）仍是普遍的术式。

　　后来临床试验证明，临床淋巴结阴性（cN0）的乳腺癌，行腋清还是前哨淋巴结（SLN）活检术，区域复发或生存结果无显著差异，而在前哨淋巴结阳性时需改行腋清。我们都知道，cN0直接手术的患者，前哨淋巴结“假阴性”率一般高达5%-10%，这表明漏掉一些转移淋巴结并不影响长期预后。

　　随后的试验证明即使SLN阳性的患者，腋窝淋巴结清扫也不是必须的。著名的美国肿瘤外科学会（ACOSOG）ZOO11试验，纳入891例cN0、乳腺肿瘤≤5cm、SLN1-2枚阳性（排除明显的结外侵犯）的患者行保乳手术和乳房放疗。将患者随机分为腋窝淋巴结清扫或SLN活检，两组的区域复发、远处转移或总生存期无明显差异。

　　AMAROS试验遵循类似的设计，除了一部分患者进行了乳房全切术，前哨阳性的患者随机接受腋窝淋巴结清扫或腋窝放疗，和ZOO11的结论一致，腋窝淋巴结清扫与否的长期随访结果是一样的。在两项试验中，腋窝淋巴结清扫组的淋巴水肿发生率明显更高（23%vs11%）。

　　因此，在接受手术的cN0患者中，T1-2、新辅助前有1-2枚前哨淋巴结阳性，大多数患者只需要行SLN，高危患者可选择增加腋窝放疗。

　　关于新辅助治疗后患者的手术治疗，多项前瞻性随机对照试验以及近期一项Meta分析，均证明新辅助化疗在不影响长期预后的情况下，提高了患者的保乳机会。一些证据表明在cN1患者新辅助后降期为cN0的患者，前哨淋巴结活检的假阴性率与I期手术的患者是类似的，前提是能够找到足够的前哨（如：使用双重SLN示踪技术，可以在活检阳性的淋巴结处放置标记夹并在后续前哨手术时找到它，检出至少3枚SLN）。

　　因此，目前临床实践和指南普遍支持在这种情况下（cN1新辅助后转变为cN0）使用SLND，但要遵循严格的标准。然而，新辅助治疗后淋巴结的优化处理，仍是一个活跃的研究领域。

　　2.放疗

　　放疗在乳腺癌中可以涉及到整个乳房或部分乳房（保乳术后），胸壁（乳腺全切术后）以及区域淋巴结。全乳放疗是乳腺癌保乳手术的必要组成部分。一项10801例患者的Meta分析显示，保乳术后放疗可分别使10-15年的乳腺癌复发率减少约一半（局部、区域或远处；从35%到19.3%），死亡率减少1/6（从25.2%到21.4%）。与全身治疗一样，不考虑乳腺癌总的风险，放疗的相对受益是持续恒定的。因此，高危患者的绝对受益更大，相反，对于低危、淋巴结阴性的肿瘤患者，死亡率获益置信区间包括0。

　　前瞻性试验已经验证了在保乳术后行更短程放疗的疗效以及如何确定哪些患者可从调强剂量中获益。虽然保乳术后放疗以往的标准剂量和计划是50Gy/25分割，而近期的证据表明，大分割放疗计划（约42.5Gy/16分割）对降低局部复发风险同等有效，甚至能获得更好的美容效果。因此，根据最新的指南，大分割放疗是全乳放疗的首选。

　　保乳术后进行部分乳房放疗，不行全乳放疗，是一类主要针对50岁以上、低危患者的研究。虽然一些试验表明乳房局部放疗会稍微增加局部复发风险和影响美容效果，但最新的数据与此相反，指南共识也支持低危患者行非术中局部乳房放疗。对于高危患者，增加瘤床的放疗剂量，可以提高局部率，但并不影响总生存。

　　此外，前瞻性随机试验显示，大于等于65岁或70岁以上HR+/ERBB2-的低危患者，保乳术后全乳放疗对远处复发和总生存来说没有显著影响（尽管不放疗可能导致局部复发略微增加）。全乳放疗在高龄患者当中的应用，应该个性化对待。

　　全乳切除术后放疗是对胸壁的放疗，有时需要联合手术疤痕和/或区域淋巴结放疗。一项针对乳腺癌改良根治术后放疗的Meta分析（N=8135）显示：淋巴结阴性的患者，接受根治术后行放疗与复发率和生存无关。但是，淋巴结阳性的患者接受放疗，可改善局部、区域以及总复发风险，降低乳腺癌死亡率。值得注意的是，这项Meta分析入选的试验是从1964-1986年，如果联合现代的全身治疗方案，全切术后放疗的获益实质上会更小。

　　在保乳/全切术后增加淋巴结引流区域放疗（覆盖腋窝，锁骨旁，和/或内乳淋巴结），能够显著改善DFS，但与总生存无关，并且会增加放疗并发症（放射性肺炎、淋巴水肿）。

　　行前哨淋巴结活检的患者可在区域淋巴结放疗中获益。考虑到不能提高总生存，即使在淋巴结阳性的患者中，也不全部进行淋巴结放疗，但对于淋巴结转移负荷高或生物学行为高危的患者应该推荐腋窝放疗。

　　转移性乳腺癌的全身治疗

　　在美国，超过15万名女性患有转移性乳腺癌。每年将近4.1万人死于乳腺癌，几乎都是死于转移。转移性乳腺癌中位总生存期按亚型划分见表1。

　　肿瘤因素和患者因素在预后上都很重要：内脏转移、脑转移以及多发转移都与不良预后相关；而诊断发现较早、单一骨转移、从初诊到复发转移的无病间期较长，均预示着相对较好的预后。

　　基于分子分型的转移性乳腺癌的全身治疗方法，包括早期治疗的标准方案和治疗后期使用的方案（后线），如图2所示。

　　图2：转移性乳腺癌的标准治疗方案

　　有几个基本原则是最重要的。在HR+/ERBB2?的转移性乳腺癌，早期治疗应该以内分泌治疗为基础，通常在一线或二线治疗时加入CDK4/6抑制剂，如abemaciclib,palbociclib或ribociclib。在对可用的内分泌治疗全部耐药后，患者转而进行化疗。多项前瞻性随机试验证明，在转移性乳腺癌中序贯单药化疗与联合化疗的总生存相当，单药方案具有更小的毒性，并能提高患者的生活质量。因此，标准的治疗方案应该是单药序贯化疗。转移性三阴性乳腺癌同样如此，但对于胚系BRCA1/2突变的患者，其靶向PARP抑制剂得到批准，也可选择。

　　在ERBB2+转移性乳腺癌中，标准一线治疗包括紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，曲妥珠单抗-Emtansine耦合物（TDM-1）常被用作二线治疗。后线的治疗一般是一种ERBB2靶向治疗联合新的化疗药物（或内分泌治疗，如果是HR+型），即使在先前的抗ERBB2治疗进展后，继续行抗ERBB2为基础的治疗，也已被证明可改善预后。

　　表4：过去6年FDA批准的转移性乳腺癌治疗新药

　　表4总结了过去6年FDA新批准的治疗转移性乳腺癌的药物。对于转移性三阴性乳腺癌，需要更加有效的治疗。近期数据表明，新型抗体和化疗药物偶联剂（IMMU-132）在转移性三阴性乳腺癌的治疗是有希望的，更深入的临床试验正在进行中。

　　最近的一项3期临床试验（N=902），尝试将白蛋白紫杉醇与PD-L1抑制剂atezolizumab联合，显示化疗联合免疫治疗能够改善无进展生存期。这项研究至少会为一部分三阴性乳腺癌患者带来新的治疗标准。转移性乳腺癌患者中大约有10%-20%为脑转移，他们的治疗仍然是一个挑战。ERBB2+和三阴性乳腺癌患者发生脑转移的风险最高。由于许多药物难以透过血脑屏障、脑微环境独特的特征以及与非脑转移性病变在基因上存在差异，都限制了脑转移研究的进展。

　　基因组学在治疗决策中的作用

　　BRCA1或BRCA2种系突变是唯一一种有相应靶向治疗的DNA改变，而且这种靶向治疗已经显示出疗效。大约5%乳腺癌患者携带有BRCA1或BRCA2种系突变，这是一种抑制基因，在DNA损伤修复中发挥作用。

　　PARP酶抑制剂证明可以特异性地靶向BRCA缺陷细胞，某种程度上导致合成致死。2018年FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib用于治疗有BRCA1/2种系突变的难治性转移性乳腺癌。错配修复缺陷或高微卫星不稳定性的存在是FDA批准的免疫检查点抑制剂（PD-1单抗）的适应证，应用于任何难治性恶性肿瘤，尽管只有少数（1%-2%）乳腺癌有这些变化。

　　此外，在临床试验以外，肿瘤DNA测序不能决定乳腺癌的治疗。一些乳腺癌患者中观察到ERBB2和ER基因ESR1的体细胞激活突变，相关临床证据中表明两种突变可能预示对标准治疗的反应性及耐药性：ERBB2激活突变预示着可能对来那替尼敏感，ESR1突变似乎导致了对芳香化酶抑制剂的耐药性，但对氟维司群的敏感性不变。具有特定基因突变患者前瞻性试验正在研究中；目前，针对这两种突变是治疗都仅限于临床试验。

　　局限性

　　本篇综述有几个局限性。首先，乳腺癌某些方面的治疗可能是特定于某些机构的，而这里描述的实践方式可能反应了作者自己的机构。第二，所描述的治疗方法是基于美国批准和可获得的药物，在国际上有所不同；第三，诊断和预后统计数据与在美国接受乳腺钼靶筛查的女性人群有关，可能不适用于未经筛查的人群或国际人群。

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