2019胆管癌最新靶向免疫研究，无药时代已过！

　　胆道癌(BiliarytractcancerBTC）起源于胆道上皮细胞，是肝胆系统的第二大常见恶性肿瘤。由于多数患者被确诊时病情已发展至晚期，因此胆道恶性肿瘤预后极差，且近年来发病率逐渐增高。吉西他滨作为一线化疗药物持续了十几年，直到被顺铂/吉西他滨联用取代。但一线化疗进展耐药后，胆管癌患者多数没有更好的治疗选择，病情经常迅速恶化，最近靶向及免疫治疗火热发展起来，为胆管癌患者提供了新的治疗方案，下面给大家介绍一下靶向治疗及免疫治疗研究，希望能为广大患者提供参考。

　　胆管癌的靶向治疗

　　1.FGFR靶点

　　成纤维细胞生长因子及其受体（FGFR）可以调节细胞的存活和增殖，介导关键的生理功能。FGFR信号通路异常与多种肿瘤的发发展、抗癌治疗的耐药产生等有关联，目前胆管癌FGFR抑制剂研究主要有以下几个方面：

　　（1）infigratinib，疾病控制率83.6%！

　　Infigratinib是一种口服给药的选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂，2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出高疾病控制率和可控的不良反应。

　　这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定，8例（11.3%）患者疾病进展。结果发现：DCR为83.6%(95%CI,72.5%-91.5%)，中位PFS为6.8个月(95%CI,5.3-7.6)，中位OS为12.5个月(95%CI,9.9-16.6)！

　　（2）Pemigatinib，疾病控制率85%！

　　Pemigatinib是针对FGFR1，2和3的口服小分子抑制剂，其相关临床前数据体现了针对发生FGFR基因变异的瘤种的优异疗效和安全性。Incyte在2018ESMO上公布了Ⅱ期临床研究——FIGHT-202的最新数据。

　　试验将招募的患者分成三组，队列A（FGFR2基因易位，47例患者），队列B（其他FGF/FGFR遗传改变，22例患者）和队列C（无FGF/FGFR遗传改变，18例患者）。队列A患者的总反应率（ORR）为40％，其中19例（40％）患者部分缓解，21例（45％）患者病情稳定（SD）；综合疾病控制率（DCR）为85％（40/47）；此外，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。队列B患者的疾病控制率为46%，中位PFS为2.1个月，中位OS为6.8个月；队列C患者的疾病控制率为22%，中位PFS为1.68个月，中位OS为4.0个月。

　　这两个药均是口服的FGFR抑制剂，并对FGFR1/2/3具有选择性。且都具有类似的不良反应症状，包括疲劳、高磷酸盐血症、粘膜炎、胃肠道不适和关节痛，疾病控制率都很高，是可以尝试在临床上应用并获益的。

　　2.瑞戈非尼助力胆管癌，6个月总生存率达50.9%

　　瑞戈非尼（Regorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，主要抑制靶向受体酪氨酸激酶(RTKs)，以及肿瘤细胞增殖/生存信号通路激酶(RAS/RAF/MEK/ERK)。

　　该研究入组了39例之前至少接受过一次全身系统治疗的患者。其中20个病人为一线治疗后疾病进展，12个病人为二线治疗后疾病进展。结果标明：6个月OS为50.9%，12个月OS为35%，18个月OS为35%。中值PFS为3.7个月，中值OS为9.9个月。DCR为62.4%。总体毒性分布为3/4AE,71.8%。最常见的不良反应是疲劳(56.4%)和高血压(53.8%)。

　　3.雷莫芦单抗，疾病控制率44%

　　雷莫卢单抗作为VEGFR2抗体抑制肿瘤血管生成，目前在肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌都有临床研究结果。此次开展的2期研究探讨雷莫卢单抗在经治晚期胆管癌的有效率。42例入组患者接受了8mg/kgq2w的治疗。在34例可评价疗效的患者中，ORR为0，DCR为44%。PFS为2.73个月，OS为6.31个月。13%的患者PFS延长＞24周。可以看出雷莫卢单抗在难治胆管癌治疗中仍可进一步探索。

　　4.阿帕替尼？研究仍在进行！

　　湖南省人民医院的段华新教授回顾性分析了阿帕替尼治疗晚期胆管癌患者的安全性和疗效。该研究纳入12例晚期BTC患者，给予阿帕替尼（500mg/天）伴或不伴其他抗肿瘤治疗作为一线或后线治疗。随访至2018年3月间，共纳入12例患者，其中5例接受阿帕替尼作为一线治疗，7例后线治疗，2例失访。中位OS6.6个月，中位PFS4.7个月，3例PR，6例SD，ORR27.3％，DCR81.8％。3个月和6个月存活率分别为9/10和6/10，9个月和1年生存率分别为4/10和1/10。最常见不良反应包括高血压、腹泻和手足综合征没有出现不良反应相关死亡，这项回顾性研究表明，阿帕替尼在晚期胆道癌患者中DCR和ORR结果比较可观，且安全性良好，但还需更多的试验来证明其疗效。

　　5.MEK抑制剂

　　（1）Binimetinib，疾病控制率76.5%

　　RAS/RAF/MEK/ERK信号通路会在20%-40%的胆管癌中异常激活。binimetinib(MEK162)是一种MEK抑制剂，且与氟尿嘧啶类具有协同抗癌作用。因此研究者开展了该研究，结果显示：34例患者中，6例患者（17.6%）达到PR，20例患者（58.8%）达到SD。ORR为17.6%，DCR为76.5%。中位PFS是3.9个月。OS为8.0个月。3个月的PFS率为61.3%。

　　在标志物方面，有RAS/RAF/MEK/ERK信号通路异常激活的患者表现出更长的PFS（5.4月：2.6月，P=0.031）及OS（10.8:5.3月，P=0.011）。主要不良反应为可控的贫血和乏力。该治疗方案在胆管癌中表现出有效的治疗疗效，特别是在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路异常激活的胆管癌患者中。

　　（2）新方案！达拉非尼联合曲美替尼，有效率41%

　　BRAF和MEK抑制剂的联合在BRFAV600E突变的甲状腺未分化癌、黑色素瘤和肺癌中已经被证实是有效的。据报道，胆管癌患者中BRAFV600E的突变概率在0~20%，在ROAR试验中，评估了BRAF抑制剂达拉非尼(D)联合MEK抑制剂曲美替尼(T)对BRAFV600E突变的胆管癌患者治疗的疗效性和安全性。

　　该研究纳入了33名胆管癌患者，其中有30名（91%）患者检测到BRAFV600E突变，78%的患者先前至少接受2次系统治疗。最终32名患者被评估，研究者评估的ORR为41%(13/32;95%CI24~59)。mPFS为7.2个月(95%CI4.6~10.1个月)，mOS为11.3个月(95%CI7.3~17.6个月)。在≥3名患者中发生了3/4级不良反应事件，包括γ-谷氨酰转移酶升高(n=3,9%)和白细胞数减少(n=3,9%)。达拉非尼联合曲美替尼在胆管癌患者中显示出了有前景的疗效，并具有良好的安全性。

　　胆管癌的免疫治疗

　　1.KEYNOTE-028:派姆单抗，有效率为17.3%

　　KEYNOTE-028试验旨在评估Pembrolizumab（派姆单抗）在晚期胆管癌患者中的抗肿瘤活性及安全性。该研究共有89名胆管癌患者筛查PD-L1表达,其中37名(41.6%)阳性，最后纳入了24名患者，其中胆管癌患者20名，4名胆囊癌。结果表明：4例达到PR,4例达到SD,12例达到PD,3例未评估，0RR为17.4%(95%CI,5.0–38.8)，数据截止时中位疗效持续时间还未达到。66.7%的患者发生了不良反应，但都在可控范围内,主要表现在发热、恶心和瘙痒。该研究表现出了派姆单抗潜在的抗肿瘤活性，并由良好的安全性。

　　2.乐伐替尼联合PD1，控制率达93%！

　　在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，发表了一项乐伐替尼联合PD1治疗肝内胆管癌的研究。该研究一共入组了14位标准治疗失败的晚期难治性肝内胆管癌患者，10位患者接受Keytruda（派姆单抗）联合乐伐替尼治疗，4位患者接受Opdivo（纳武单抗）联合乐伐替尼治疗，结果显示：3位患者肿瘤明显缩小，有效率21.4%；11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为93%。肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者，占比64.3%。值得注意的是，这群患者的中位年龄是49岁，一半的患者体能状态较好，另外一半患者体能评分是2-3分（传统化疗药、甚至靶向药的临床试验，都不太会允许类似的患者入组，因为这类患者已经临近疾病的终末期），但仍取得了不错的疗效，这为晚期肝癌患者提供了新方向。

　　3.SHR-1210联合GEMOX，有效率54%，疾病控制率100%

　　SHR-1210是由我国江苏恒瑞医药有限公司自主研发的一个多靶点的免疫检查点抑制剂，GEMOX是经典的吉西他滨联合奥沙利铂化疗方案。2018年CSCO会上，陈晓峰教授和束永前教授对GEMOX联合SHR1210一线治疗晚期胆道恶性肿瘤的临床研究进行了汇报。

　　目前已入组20例，其中13例已进行了初次影像学评价，得PR达54%，SD达46%，DCR达100%。较多见的不良反应有皮肤血管瘤（75%）、发热（75%，频率比单用化疗或免疫多）。3级及以上AE有感染、乏力、皮疹、皮肤血管瘤、血细胞减少（白细胞和粒细胞）、转氨酶升高及甲减。因毒性而减低化疗药物剂量（没减PD1单抗）的患者有6例（30%），这种联合治疗的不良反应较大，出现不耐受的患者偏多。

　　4.FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定

　　M7824是一种研究性双功能免疫疗法，设计为将TGF-β捕获与抗PD-L1机制结合在一种融合蛋白中。M7824旨在联合共定位阻断两种免疫抑制通路——靶向两种通路，通过潜在恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。

　　M7824治疗胆管癌的最初数据在10月的ESMO大会上进行了介绍，证明了该疗法在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为20％，并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应，响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。10名患者（33.3％）出现3级或更高级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的3级TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。基于这项试验，美国食品与药物管理局（FDA）授予M7824治疗胆管癌（biliarytractcancer，BTC）的孤儿药资格认定，这是M7824获得的首个监管资格认定。

　　靶向治疗的研究开展得如火如荼，免疫治疗也不遑多让。目前，顺铂/吉西他滨是胆管癌标准的一线治疗方案，但还没有标准的二线治疗方案，但是科学研究一直都在进行，一切都值得尝试！

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　　参考文献：

　　1.SafetyandEfficacyofPembrolizumab(MK-3475)inPatientsWithAdvancedBiliaryTractCancer:InterimResultsofKEYNOTE-028

　　2.NewHorizonsforPrecisionMedicineinBiliaryTractCancers

　　3.https://www.onclive.com/publications/special-issues/2018/fgfr-inhibition-in-cholangiocarcinoma/infigratinib-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma

　　https://www.onclive.com/printer?url=/publications/special-issues/2018/fgfr-inhibition-in-cholangiocarcinoma/cholangiocarcinoma-emerges-as-key-target-of-fgfr-inhibitor-research

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