阿法替尼的大剂量间歇给药方案

　　阿法替尼（Afatinib，BIBW2992，商品名Gilotrif和吉泰瑞）是勃林格殷格翰研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFRTKI，在美国已获批用于一线治疗具有EGFRDel19、L858R、L861Q、G719X和/或S768I突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　※标准给药方案

　　阿法替尼片有20mg（最低剂量），30mg，40mg（标准剂量）三种规格，阿法替尼片40mg等同于59mg阿法替尼二马来酸盐。在餐前至少1小时或餐后2小时服用阿法替尼，每天一次。如与食物同服，将明显降低阿法替尼的血药浓度。抗酸药（如铝碳酸镁、雷尼替丁和奥美拉唑等）影响很小。

　　※敏感突变

　　※不敏感突变

　　※大剂量间歇给药方案

　　在不能获得其它有效靶向药的情况下，为了克服EGFRT790M、EGFR外显子20后端插入和HER2外显子20插入突变等不敏感靶点，设计了阿法替尼的大剂量间歇给药方案。

　　DanielBCosta等使用阿法替尼每周280mg一次方案（周一40mg*7，周二至周日停药）。三名HER2突变的脑转肺腺癌患者接受了该方案，有2名在2天内发生1级腹泻，没有皮疹等其它副作用，一名进展，一名稳定（肿瘤缩小13%）11个月后肝部进展，一名有效（肿瘤缩小31%）5个月后脑部进展，见表1。

　　D.RossCamidge等开展了阿法替尼大剂量间歇给药方案的一期临床（NCT01647711），纳入了35名实体瘤患者，其中18名NSCLC患者。这些肺癌患者的中位年龄63.5岁，PS评分0分3名，1分15名，均接受过一代EGFR-TKI和化疗，T790M突变13名。

　　3+3剂量递增研究，一共5种剂量，90mg，120mg，150mg，160mg和200mg，每种剂量服用3天，然后停药11天，每28天一个周期。

　　最大耐受剂量确定为160mg每天一次，连服3天，然后停药11天，每28天一个周期。

　　虽然5种剂量的阿法替尼血药浓度均超过了抑制T790M突变所需值（100ng/mL），见图1，但13名T790M突变患者中只有1名部分缓解，有效时间3.9个月。

　　阿法替尼大剂量间歇给药方案不良反应和标准剂量方案类似，在本研究中没有发现4级和5级不良反应。

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