Nature子刊：从抑癌基因到致癌基因 这个蛋白有“两副面孔”

　　图片来源：Richard A. Anderson/UW-Madison

　　科学家们早就知道p53蛋白，它的突变是引发许多不同类型癌症发病的一个关键因素。然而，其未突变的形式却可以预防癌症。

　　这些“两面派”的特性，使得p53蛋白和调控基因成为生物学研究最多的对象之一。但调控其稳定性和功能的分子机制，我们并不完全了解。

　　威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin-Madison)癌症研究人员Richard a . Anderson和Vincent Cryns领导的一个研究小组发现了这种关键蛋白质的一种意想不到的调节器，为开发针对这种蛋白质的药物打开了大门。研究结果发表在《Nature Cell Biology》杂志上。

　　https://doi.org/10.1038/s41556-019-0297-2

　　p53蛋白通常是“基因组的守护者”，启动修复被紫外线、化学物质或其他手段破坏的DNA，并阻止肿瘤生长。然而，当发生突变时，这种蛋白质就会失控，变得比未发生突变的同类更稳定、更丰富，积累在细胞核中，导致癌症。

　　“p53和罗马人的门神雅努斯(Janus)一样，有两副面孔，” Anderson说，“p53基因是癌症中最常发生突变的基因，当发生突变时，它的功能就会从抑癌基因转变为驱动大多数癌症的致癌基因。”

　　研究小组发现了一种驱动这种稳定性的新机制——罪魁祸首是一种名为PIPK1-alpha的酶及其脂质信使PIP2，它似乎是p53的主要调控因子。

　　无论是通过DNA损伤还是其他方式，当细胞受到压力时，这种酶都会与p53结合，产生PIP2, PIP2与细胞紧密结合，促进p53与被称为小热休克蛋白的分子之间的相互作用。这稳定了蛋白质复合物，为癌症(包括恶性肿瘤，如三阴乳腺癌)的发生奠定了基础。

　　“小热休克蛋白真的很擅长稳定蛋白质，” Cryns说道， “在我们的研究中，它们与突变的p53结合可能会促进其癌症促进作用，这是我们正在积极探索的。”

　　在这项新的研究中，研究人员还发现，当PIP2酶途径被破坏时，突变体p53不会积累并造成损伤。这也意味着，如果能消除突变的p53，或许就能消除由p53驱动的癌症。

　　目前，研究人员正在积极寻找PIPK1-alpha酶的抑制剂，可以用来治疗含有p53突变的肿瘤。

　　Cryns指出，“虽然p53是癌症中最常见的突变基因之一，但我们仍然没有任何专门针对p53的药物。我们对这种新的分子复合物的发现表明，有几种不同的方法可以将p53作为破坏目标，包括阻断与p53结合的激酶或其他分子。”

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