肝癌新技术载药微球怎么用！

　　一、载药微球的起源与发展

　　载药微球化疗栓塞术（Drug-ElutingBeadsTranscatheterAterialChemoembolization，DEB-TACE）起源于20世纪七八十年代介入治疗发展初期，由动脉灌注化疗药物混合小颗粒的栓塞载体治疗实体肿瘤演变而来。矽球是临床最早应用的微球，1960年Luessenhop与Spence将它用于脑血管内，1978年KATO公司制成含抗肿瘤药物的乙基纤维素微球，首次将化疗与栓塞结合在一起[1]。

　　最初的载药微球为粒径大小不均一的球形微粒，是经交联反应或热降解等方法将化疗药物和载体（如明胶、淀粉、乙基纤维素、多聚乳酸等）简单混合而成。早期微球虽然比传统肝动脉化疗栓塞术（ConventionalTranscatheterAterialChemoembolization，c-TACE）能保持更加持久的局部有效药物浓度，但仍存在载药量小、微球形状不稳定、微球易聚集和堵塞导管、药物释放不均匀等问题。

　　载药微球问世之初，有研究者就提出理想的载药微球应具有如下特点：①粒径大小适宜，可通过微导管进行递送，且有多种粒径大小供医生根据具体血供情况的差异来选择合适的规格；②载药微球应具有良好的生物相容性，不会引起人体免疫应答或排斥反应；③载体颗粒间不易聚集堵管，对给药装置的要求低，且不会黏附聚集于给药装置上；④药物的加载量能满足治疗所需的剂量；⑤能以可控的方式在病灶内释放药物，达到并维持局部治疗的有效药物浓度[2-3]。

　　现在临床上应用的微球直径多在50～900μm之间，颗粒大小均匀、不易粘附聚集、组织分布好、有一定悬浮性，可到达末梢循环而有效阻断其血供，不仅可以用于肝脏的原发恶性肿瘤，也可在不可切除的肝部转移性病灶[4]、肺部肿瘤、软骨肉瘤[5]、恶性肾上腺外嗜铬细胞瘤[6]、肝脏移植前的桥接治疗[7]中使用。

　　载药微球的药物加载机制主要是通过阳离子与阴离子基团相互作用而结合药物，同时利用微球的吸附能力提高载药能力。载药微球治疗肿瘤的作用机制为吸附于微球的抗肿瘤药物通过导管输入到肿瘤供血动脉后，再缓慢释放出来，使肿瘤区的药物长时间地维持在较高水平，同时降低了体循环中的药物浓度，减轻了全身的毒副反应。

　　有研究发现与c-TACE相比，DEB-TACE患者术后的外周血药浓度峰值较低，药物持续时间更长，但DEB-TACE的并发症发生概率与c-TACE类似[8-9]。DEB-TACE利用微球的栓塞作用，可达到使肿瘤组织局部缺血、缺氧及坏死的目的，并可以利用坏死细胞释放的物质，激活人体免疫系统来杀伤边缘残余的肿瘤细胞。

　　动物实验显示，与单纯动脉化疗栓塞相比，DCBead微球可在保持外周血管内多柔比星药物浓度降低70％～85％的同时，缓慢释放药物，使肿瘤局部药物浓度在栓塞后3d达到高峰，并维持至7～14d，多柔吡星载药量的增加可以导致更大面积的肿瘤坏死[10]。

　　Liu等[11]研究显示，与c-TACE相比，DEB-TACE可明显降低外周血的最大血药浓度和曲线下面积；载药微球可维持肿瘤局部较高的血药浓度和外周血低药物浓度，有效减少不良反应的发生。一项对520例接受DEB-TACE治疗患者的随访调查显示，经过多次DEB-TACE的肝癌患者比首次接受DEB-TACE的患者耐受性更好。在肿瘤数≥5个或5个原发性肝癌肿瘤直径总和>7cm的患者亚组中，c-TACE和DEB-TACE之间的存活状态或疾病进展无显著差异[12]。

　　目前，临床上大规模应用于肝癌治疗的载药微球主要有DC/LC-Beads（英国Biocompatibles公司）、HepaSphere誖/QuadraSpheres（美国Merit医疗系统公司），以及国内生产的CalliSphere誖（苏州恒瑞迦俐生生物医药科技公司）。

　　DC/LC-Beads利用阴离子磺酸盐通过离子交换机制将带正电荷的药物，如多柔比星、表柔比星、伊立替康、吉西他滨等加载于微球上，微球直径主要有100～300μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm等几种规格，载药量为5～45g/L。

　　HepaSphere是一种生物相容性好、亲水、不可吸收和可膨胀微球，不仅可通过离子交换与带正电的多柔比星结合，还可通过吸水膨胀吸收不带电荷药物（如顺铂）。干燥状态下规格有30～50μm、50～100μm、100～150μm、150～200μm等几种。体外实验显示水溶液中微球直径约增大为原来的2～3.5倍，在人血浆中最大可增大4倍，故可根据血管塑形达到更好的栓塞效果[13]。

　　CalliSphere具有良好的生物相容性及极好的可变弹性，可压缩变形至50％，有较好的通导性，不易堵塞微导管，达到靶位后可以快速恢复至原状，有75～150μm、100～300μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm、900～1200μm等几种规格。临床医生可以根据肿瘤大小、血供情况和治疗目的选择不同的微球，从而达到理想的栓塞效果。100～300μm粒径是最常用的载药微球，相关统计显示53％的法国患者应用了该粒径的微球进行治疗[14]。因常见载药微球均为非降解型微球，需要警惕微球对周围正常肝脏及脏器误栓造成的损害。

　　Lammer等[15]进行的一项临床试验研究显示，DEB-TACE组的肝脏毒性低于cTACE组。所以在实际应用中一般不主张采用特别小的粒径，以防止微球逃逸至肺部、大脑等其他器官造成意外后果。

　　关于载药微球的应用尚处在广泛而热烈的探索中。在承载药物方面，有学者提出不同于传统载药化疗的方案，实验性加载Vandetanib等小分子多酪氨酸激酶抑制剂（MTKi）、舒尼替尼、索拉非尼或特异性抗血管内皮生长因子抗体贝伐珠单抗，可以发挥抗肿瘤血管生成作用，有效弥补传统化疗药物无法抑制肿瘤新生血管的缺点，Fuchs等[16]将舒尼替尼和载药微球结合，在兔模型上进行了实验，利用靶向药物定向作用于血管内皮细胞生长因子和血小板源性生长因子受体、抑制肿瘤局部新生血管的优点，结果显示微球可以快速装载舒尼替尼并实现较高释放率；模型动脉插管试验结果显示，实验6h、24h的局部舒尼替尼浓度分别为口服时的3.5倍和1.3倍，说明微球可以加载靶向药物并在肝脏局部维持高浓度状态。

　　虽然目前将载药微球与更多药物进行结合的设想大多处于动物实验阶段，但实验结果显示出的巨大优势，揭示了载药微球栓塞方面的新方向。同时也有研究探索联合多种治疗方式的综合治疗手段在临床中的应用情况，近年研究已证实分子靶向药物索拉非尼联合栓塞治疗可使中晚期肝癌患者的生存获益[17]，提示载药微球结合分子靶向药物未来可能会成为一个具有良好前景的研究领域[18]。

　　二、DEB-TACE的适应证与禁忌证

　　1.适应证：

　　DEB-TACE的适应证与c-TACE类似：

　　原发性肝癌无外科手术机会或拒绝手术者；

　　多发结节性肝癌（≥3个）或巨块型肝癌；

　　于切除术前行局部治疗创造手术机会；

　　手术前局部治疗减少术中出血与术后复发几率；

　　失去外科手术机会的中晚期肝癌患者姑息性治疗；

　　手术未能彻底切除或怀疑有其他微小病灶者；

　　手术切除后复发者；

　　肝转移瘤；

　　c-TACE难治性肝癌；

　　肿瘤出现出血、疼痛或较大的肝内动脉-门静脉短路。

　　2.禁忌证：

　　患者有精神神经系统疾病或症状而无法配合手术；

　　无法纠正的凝血功能障碍、家族性血友病及血管情况较差者；

　　肿瘤体积过大，占全肝比例七成以上；

　　预估患者生存期<3个月；

　　门静脉主干完全阻塞或出现有门脉高压或逆流症状；

　　局部合并严重感染；

　　患者恶病质未改善或有器官衰竭症状，特别是心、肺、肝、肾功能严重损害者或有衰竭倾向者；

　　大量腹水并伴少尿或无尿。

　　肝功能严重障碍，肝硬化明显，有严重黄疸；

　　部分研究认为载药微球对肝功能Child-PughC级肝癌患者的安全性在可以接受的范围内，但随着Child-Pugh评级的增高，死亡风险会有一定程度的增加[19-20]，治疗效果也有所下降[21]，因此需要谨慎选择治疗方案。

　　三、载药微球在肝脏恶性肿瘤中的应用

　　肝脏恶性肿瘤主要分为原发性肝癌和继发性肝转移瘤两种，其中原发性肝癌是我国恶性肿瘤的常见病、多发病，按组织学类型可以分为肝细胞癌、胆管细胞癌和混合细胞癌。继发性肝转移瘤是由身体其他部位的恶性肿瘤转移所致，几乎全身各部位的恶性肿瘤都可转移至肝脏，其中一半以上肝转移瘤来自腹腔内脏器的恶性肿瘤，如结直肠、胃、胰腺等。大多数肝脏恶性肿瘤患者确诊时已处于中晚期，受肿瘤体积、数目、转移等限制已不适合行外科手术切除，介入治疗已经成为现阶段我国肝脏恶性肿瘤最重要的治疗手段之一，而TACE作为介入治疗中最主要的治疗方式，更是得到了较大规模的应用。

　　一项病例对照性研究[22]和一项包含23个前瞻性研究的荟萃分析[23]结果均显示，对结直肠癌肝转移患者，DEB-TACE治疗可以获得比90Y微球治疗更长的生存时间。另有研究显示DEB-TACE对患者的毒性要低于90Y微球[24]。DEB-TACE可以作为无法切除肝细胞癌最常用的治疗方法之一[25]，对老年患者[26]、合并门静脉血栓患者[27]是安全的，且与cTACE比较，接受DEB-TACE治疗的患者具有更短的住院时间和更好的生活质量[28]。DEB-TACE提供了标准化的治疗方法，具有可重复性，且与良好的临床反应和更好的安全性相关[29]。

　　1.微球粒径的选择：

　　肝脏是典型的双重血供器官，其循环通路十分丰富，其中全肝血流量的70%～75%由门静脉供应，其余则由肝动脉等供应。对于肝脏恶性肿瘤，无论是原发性肝癌还是肝转移瘤，绝大多数由肝动脉供血，较少数来自门静脉供血且主要分布于恶性肿瘤组织周围区域，另外还有5%～10%的表现为异常血供（即侧支血供）[30]。正是由于绝大多数肝脏恶性肿瘤为肝动脉供血的特点为肝脏肿瘤患者行TACE提供了操作的基础：

　　（1）不同类型肿瘤的血供情况不同，根据血供多少不同，肝脏恶性肿瘤可以分为富血供肿瘤（如原发性肝癌、肝脏神经内分泌肿瘤等）、等血供肿瘤（如肝内胆管细胞癌、肠癌肝转移等）和少血供肿瘤（如胰腺癌肝转移等）。

　　（2）肝内血管存在结构特点各异的微循环连接。肝内毛细血管直径一般在7～9μm，肝窦直径在7～12μm，毛细血管前终末微动脉直径一般小于50μm。肝窦前肝动脉有门静脉滋养血管、胆管血管丛、功能性肝动脉门静脉交通和肝动脉门静脉直接交通四种途径进入门脉系统。这些交通支直径一般都在50μm之内。对肝内血管进行栓塞治疗时，不同血管栓塞后会出现相应区域的继发性改变。在进行载药微球治疗时，栓塞治疗终点是以靶动脉栓塞、血流减少为主要目标，因此应注意对可能存在的供血血管进行完全栓塞。不同直径的血管在栓塞后的结果不同：对小于20μm的肝窦水平血管栓塞将引起肝脏局部梗死；动-静脉吻合支的直径大多在10～30μm，对其栓塞可能会导致肝脏坏死；对小于200μm的肝内动脉进行栓塞，因其多为功能性终末动脉，栓塞后无肝内侧支循环形成；而对较大肝动脉进行栓塞后首先会引起汇管区周围肝细胞缺血，当肝小叶周边动脉血供全部被阻断时，才可能导致整个肝小叶坏死。总之，由于肝脏具有丰富血供及其独特的微循环结构，在对肝脏恶性肿瘤进行微球栓塞时，要遵循的基本原则是既对恶性肿瘤的供血血管尽可能行完全栓塞，又要尽可能避免对周围正常肝组织造成误栓或栓塞过度，影响正常的肝脏功能。

　　不同肿瘤在进行微球栓塞治疗时应根据不同血供情况来选择微球粒径。选择合适粒径大小的微球更容易输送到肿瘤内部或靠近肿瘤边缘的部位，实现充分而精准的栓塞[31-32]。对于富血供和等血供肿瘤，首选粒径100～300μm的微球进行栓塞，其中血供特别丰富者可加用大粒径微球；而对于乏血供肿瘤，应选粒径75～150μm或100～300μm的微球进行栓塞[33]。

　　对原发性肝癌，肿瘤大小也是影响微球粒径选择的重要参考因素之一。对于病灶直径小于3cm的肿瘤，建议根据肿瘤血供情况选用75～150μm或100～300μm的微球；而对于大于5cm的肿瘤，可先行100～300μm微球栓塞，再加用300～500μm的微球进行加强栓塞[34]。较小病灶使用一瓶微球就可以达到较好的栓塞效果，较大的肿瘤病灶往往需要使用2～3瓶微球，这要求手术者应在术前拟定好治疗计划，计算好所需微球量，以便于提前进行载药工作。需要注意的是，对于转移性肝肿瘤，肿瘤的大小和载药微球的用量不呈正比。

　　对于合并动静脉分流的患者，如果是肝动脉门静脉分流，应首先根据分流程度及分流量大小应用明胶海绵颗粒或弹簧圈对瘘口进行栓塞，之后再行微球栓塞治疗，避免微球通过瘘口对非病变部位误栓导致不良后果；如果是肝动脉肝静脉分流，应首先使用大的明胶海绵颗粒或弹簧圈对分流通道进行栓塞，严禁使用300μm以下的微球以避免形成肺栓塞。

　　由于肝内胆管完全由肝动脉供血，且供血动脉直径一般小于300μm，因此对于肝内的胆管癌或胆囊癌转移灶进行微球栓塞时，一般选择100～300μm的微球，慎用75～150μm的微球，避免过度栓塞形成胆汁瘤。需要特别注意的是，在整个介入手术操作过程中，一定要避开胆囊动脉，防止对其造成损伤。对于肝内多发病灶的患者，应详细评估患者的体质与肝肾功能，对于栓塞后可能出现肝衰竭的高危患者采用分次栓塞方式，避免因一次性完全栓塞导致患者肝功能严重受损甚至肝功能衰竭等状况。

　　2.化疗药物的使用

　　以CalliSphere可载药栓塞微球为例，常见的加载药物有表柔比星、吡柔比星、吉西他滨、伊立替康等，不同化疗药物与不同载药时间的载药量见表1。

　　四、载药微球治疗肝肿瘤的“五位一体”临床应用模式

　　为方便临床应用与技术推广，对载药微球化疗栓塞术全程可以采用“五位一体”模式进行管理，即：治疗目的明确化，治疗计划个体化，治疗过程模块化，治疗技术规范化，治疗方案全程化。五位一体，有的放矢，精准打击，凸显优势。

　　1.治疗目的明确化：

　　精准评估患者情况，准确选择入路，精准选择微球粒径和导管规格，精准选择栓塞血管和栓塞终止时机，精准选择联合治疗和补充治疗，减少误栓、栓塞不全、微球逃逸等不良反应的发生几率，明确治疗目的与预期效果，使患者获得最佳的治疗效果。

　　2.治疗计划个体化：

　　指在遵循精准化、模块化、规范化和全程化的治疗原则上，根据患者病灶大小、病灶位置、病灶数量、血供状况、病灶邻近解剖关系等具体病情，结合患者的一般状况、体质、肝肾功能、对治疗的敏感性、对治疗手段的耐受能力和经济状况等，制定个体化的治疗方案，选择最适宜的治疗方法。联合多种肿瘤治疗方案，取长补短，选择最适合患者的治疗方案，争取以最小的成本与痛苦为患者带来最大的收益。

　　3.治疗过程模块化：

　　将载药微球栓塞过程分为术前、术中、术后三大模块，进行模块化管理，三大模块各有侧重，有机结合，序贯进行，互相衔接，对患者的治疗、微球的选择、手术的准备过程，手术的实施过程，不良反应和并发症的处理及疗效评价等相关问题均有相应的划分与阐述，可以满足临床医生在实际治疗应用中的需要。

　　4.治疗技术规范化：

　　包括规范化诊断与评估病情，规范化载药微球的应用指征，规范化手术操作过程，规范化处理不良反应与并发症，规范化术后复查与联合治疗，统一治疗标准，形成规范的标准与治疗流程，做到适用的病人使用，不适用的病人则不使用，避免新技术应用初期出现地"一窝蜂"滥用现象，维护新技术的规范化与个体化应用，保证治疗技术的有效性，保证载药微球栓塞治疗的效果，不仅有利于该技术的长期应用与推广，更有利于介入医学在肿瘤治疗领域的长期发展。

　　5.治疗方案全程化：

　　指从患者诊断、确定治疗方案、进行治疗再到治疗后的随访整个治疗过程全程参与，不遗漏治疗中的任何一个环节。尤其对于选择载药微球栓塞联合其他方式治疗的患者，医生应做到对患者的诊治过程、病情变化和治疗过程中的病情变化做到心中有数，掌握联合治疗的时机与风险，根据患者病情变化及时做出治疗方案的调整。

　　载药微球栓塞技术在国内应用较晚，只有短短数年的时间。关于使用微球的规范和操作规程需要进一步的完善和细化，同时在临床治疗操作中，尽量发挥载药微球的优势，减少治疗过程中并发症的发生，有些并发症是致死性的。载药微球这一新技术若应用得当，不仅可以达到稳定病情，延长肝癌患者生存时间的目的，而且可以提高生存质量，实现晚期肝癌患者的长期“带瘤生存”。

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