免疫治疗迅速发展 胃癌治疗步入新时代

　　北京大学肿瘤医院副院长 沈琳教授

　　【编者按】

　　今年发布的最新全国癌症统计数据显示，胃癌仍位居全国发病第二位，且疾病存在异质性、治疗药物仍有限等因素，导致胃癌患者整体预后较差。身为消化肿瘤的医者，如何能够为胃癌患者探索更多的有效治疗手段、延长患者生存期一直是备受关注的难题。近几年，免疫治疗作为肿瘤治疗“生力军”，开始在多个肿瘤领域发挥有效治疗作用。为此，本文归纳整理免疫治疗药物在晚期胃癌患者中开展的各项研究进展，以期让广大读者明确这类药物在胃癌诊疗中发挥的作用，为广大胃癌患者带来希望。

　　我国胃癌诊疗形势严峻

　　免疫治疗异军突起

　　胃癌发病较为隐匿，且我国胃癌筛查体系尚不完善，这导致胃癌的早诊率低，多数患者就诊时已经发展为进展期胃癌，失去手术机会。同时，既往晚期胃癌治疗领域手段有限，部分化疗、靶向治疗研究失败，导致胃癌患者总体预后较差。

　　近几年，免疫治疗快速出现在大家的视野当中，并在肺癌、淋巴瘤等多个肿瘤领域发挥了有效治疗作用。自2018年起，中国的肿瘤治疗也可谓步入了免疫治疗时代，多个进口免疫治疗药物与我国自主研发免疫治疗药物均开展临床试验，免疫治疗也成为胃癌治疗中倍具希望的治疗对策。其中，PD-1单抗作为免疫治疗的重要组成部分已经成为抗癌药中的“排头兵”，在抗肿瘤治疗中起着举足轻重的作用。

　　聚焦免疫治疗研究现状

　　我国创新免疫治疗药物发挥作用

　　聚焦胃癌免疫治疗在国际领域展开的探索，首先，一项关于纳武利尤单抗在三线以上晚期胃或胃食管结合部腺癌作用的临床研究，显示出其能够显著提高患者总生存率、降低死亡风险，并且疗效不受PD-L1表达水平影响，安全可控。由此研究，纳武利尤单抗在日本被批准用于化疗后进展、不可切除的晚期胃癌患者。

　　同时，另一项免疫治疗药物帕博利珠单抗也开展了对于三线及以上的晚期胃癌治疗的临床研究，表现出较好的疗效。基于这项研究，该药物在美国获批用于复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌。随后帕博利珠单抗开展了新的研究，探索了免疫治疗药物用于胃癌二线治疗的疗效，遗憾的是没有达到研究终点。

　　当然，这两类药物仍在不断开展临床研究，探索其在胃癌一线治疗，甚至胃癌辅助与新辅助治疗当中的疗效与安全性，从而为胃癌患者提供更好的临床获益。不过当前，这两类能够有效治疗晚期胃癌的免疫药物暂时未在中国获批用于胃癌患者的治疗。与此同时，我们也看到国内各自主创新企业并未在免疫治疗领域落下脚步，江苏恒瑞医药自主研发的PD-1单抗在全球已经同步开展了50多项临床研究，这些研究主要聚焦在肝癌、胃癌、肺癌、食管癌和鼻咽癌等中国高发类型癌症。

　　其中，北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授牵头开展的卡瑞利珠单抗联合化疗序贯阿帕替尼治疗晚期胃癌的II期临床研究获得了较好的结果。在安全性方面，卡瑞利珠单抗联合化疗后，其反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)的发生概率与单药相比明显降低，且对患者的后续用药没有影响，也没有患者因此停药。II期研究为后期大样本临床试验打下了坚实的基础，同时也可看出PD-1单抗联合化疗序贯阿帕替尼针对晚期胃癌治疗有着很好的临床前景。

　　关于后续研究计划，沈琳教授介绍道：“今年，我们也已经启动了针对卡瑞利珠单抗联合CapeOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期胃癌一线治疗的III期临床研究。该试验基于II期临床研究的结果与经验，设计严谨，期望能够通过此研究对比传统药物，验证最新的研究药物和治疗方法对患者的预后影响，确认我国免疫治疗药物对胃癌治疗的作用，为我国胃癌患者带来实际获益。”

　　探索免疫治疗精准定位患者人群

　　期待未来免疫治疗在胃癌治疗再上新台阶

　　不过，当前免疫药物在胃癌治疗中仍存在一定问题亟需解决。

　　首先，免疫治疗获益人群尚未明确，因此临床研究在探索药物治疗疗效的同时，也在寻找相关标志物，如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷(TMB)等。PD-L1表达水平在肿瘤及微环境中仍具有较大的异质性，在未来的研究探索中，临床团队将致力于发现不同人群的肿瘤生物标志物，通过标志物检测和临床数据分析，针对特定人群，实施肿瘤免疫治疗，实现精准高效治疗。

　　另一方面，单药治疗目前仅有10%～15%有效率，为此多项临床研究也在不断探索免疫治疗药物使用策略的优化。如探索免疫治疗与化疗之间的联合治疗，多项研究证实免疫治疗与化疗方案联合能够取得更好的有效率。

　　在免疫治疗与放疗联合治疗策略方面的探索，有研究证实免疫治疗前接受放疗较未放疗人群总生存期明显延长。同样有研究探索了免疫治疗联合抗血管生成药治疗，如纳武利尤单抗与雷莫芦单抗的联合治疗已经获得初步结果;我国自主研发的卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合的前期研究证实了二者具有协同作用。

　　总的来讲，在今后临床实践中，需要继续关注给药顺序以及药物联合策略中的合理排布，并开展更多的临床研究，给众多胃癌患者带去安全、有效的新治疗手段，从而为我国胃癌患者提供更大的生存获益。

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