mCRC后线治疗药物选择策略

　　当众多治疗手段和治疗药物呈现在临床医生面前时，怎样合理选择就成为了关键问题，这一点在转移性结直肠癌(mCRC)的后线治疗中显得尤为重要。近日，在第四届消化道肿瘤钱塘峰会召开之际，中山大学附属肿瘤医院李宇红教授就为我们系统梳理了mCRC后线治疗药物的选择思路，以期帮助广大医生在充分利用现有资源的基础上制定治疗计划，为患者争取更长的生存时间和更好的生存质量。

　　随着氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等“常青树”式药物和西妥昔单抗、贝伐珠单抗等“少壮派”靶向药物及其组合在结直肠癌治疗领域发挥着举足轻重的作用，如今mCRC患者中位总生存期(OS)得到了很大程度延长，但是，众多患者在使用这些药物后仍然会出现疾病进展，三线及后线治疗究竟该何去何从?

　　积极寻找干预靶点，针对性予以靶向药物治疗

　　对于后线治疗的患者，应尽可能积极寻找有药物可以干预的靶点。对于有可干预药物靶点的患者来说，根据各自靶点的不同为其选择合理的药物才是重中之重。1.针对基因错配修复功能缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)mCRC患者，免疫治疗应该是首选。2018年Keynote-164和Checkmate-142两项研究格外引人瞩目，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已被美国FDA获批用于MSI-H mCRC的后线治疗中，同时，有研究证实CTLA4单抗与PD-1单抗的联合或许可以带来优于PD-1单抗单药的疗效;2.针对BRAF突变型mCRC患者，SWOG-S1406研究证实VIC三药联合(维罗非尼、西妥昔单抗和伊立替康)在难治性BRAF V600突变型mCRC中的临床获益，支持VIC作为此分子亚型的一种潜在的新型治疗选择。3.针对HER-2阳性mCRC患者，HERACLES和MyPathway研究结果提示，曲妥珠单抗与拉帕替尼或帕妥珠单抗联合可以作为一种新的靶向治疗方案。

　　研究证据涌现，更多药物获批mCRC后线治疗

　　针对上述靶向药物治疗失败或者无可干预药物靶点的患者，目前已在不同国家获批上市的mCRC后线治疗药物有瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片(TAS-102)。其中，瑞戈非尼是一种多靶点口服多激酶抑制剂，全球的CORRECT研究和中国的CONCOUR研究结果均证实瑞戈非尼在mCRC后线治疗中可显著延长mCRC患者OS;呋喹替尼是一种高选择性VEGFR抑制剂，其在中国患者中进行的三线治疗晚期mCRC的III期临床研究(FRESCO)证实可以显著延长患者OS。

　　另外一种口服制剂TAS-102是由曲氟尿苷(FTD)与盐酸替匹嘧啶(TPI)组成的一种口服复方制剂，主要作用机制是FTD在DNA复制过程中取代胸腺嘧啶掺入DNA双链，导致DNA功能障碍而产生抗肿瘤的作用。既往全球多中心III期临床研究RECOURSE证实，TAS-102可以显著延长标准治疗失败mCRC患者生存期且患者耐受性良好。截止2019年2月，TAS-102已获全球66个国家批准，并被国际权威指南推荐为mCRC患者三线标准治疗药物。在亚洲开展的TERRA研究是RECOURSE研究在亚洲人群的再次验证，试验结果再次证明对于标准治疗失败mCRC患者TAS-102安全有效且没有地域差异，无论是欧美人群还是亚洲人群均能从TAS-102治疗中获益。

　　由于TERRA、CONCUR和FRESCO等研究入组患者标准不一致，均用安慰剂做对照组，不应该将这三个研究数据结果做平行比较。因此，在临床上这三种口服药物疗效孰优孰劣，目前尚无定论。有一项日本的REGOTAS研究回顾性的分析了瑞戈非尼和TAS-102对标准化疗失败的mCRC患者的疗效，与瑞戈非尼相比，TAS-102组的TTF(治疗至失败的时间)更好(p=0.025)，TAS-102在≥65岁的患者中显示生存获益(7.7个月vs 6.2个月，p=0.012);安全性方面，两个药物的不良反应谱不同，TAS-102主要以血液学毒性为主，瑞戈非尼主要以手足皮肤反应等非血液学毒性为主;这对于我们在临床中对不同的患者选择不同的药物给予治疗有一定的帮助。期待未来有更多关于药物间疗效对比的研究进行，从而为患者选择三线药物以及如何安排用药顺序提供更加有力的证据。

　　百花齐放：创新与实践是永葆科研春天的不二之道

　　除了上述后线治疗中可以采取的两种策略外，还有关于适合局部区域处理的手段值得我们关注，比如通过靶向的大剂量高能量β辐射起到杀死癌细胞目的，同时又不伤害健康肝脏组织的钇90树脂微球，研究证实其可以用于治疗化疗耐药mCRC肝转移患者。另外，一些前线使用过的药物包括靶向药物西妥昔单抗的重新引入，对于部分患者可能也是合适的选择。

　　综上我们可以看到，针对不同人群的mCRC后线治疗手段各有千秋，但总体上，疗效有待进一步提高;同时，怎样的治疗顺序以及合理的安排也是需要研究者通过更多的研究证据来证实的。我们期待更多既有疗效又安全的新药丰富临床选择，但同时也希望临床医生在繁杂的选择中清楚怎样“择善而行”，为广大患者带来切实的获益。

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