阿司匹林还是防治结直肠癌的神药?

　　结直肠癌是世界范围内高发的恶性肿瘤，虽然目前结直肠癌的筛查、诊断与治疗手段不断完善，但仍然是全球卫生经济沉重的负担之一。近几十年来，美国结直肠癌的发病率呈下降趋势，肠镜筛查的普及在其中发挥了重要作用，但其有创、费用高、需要专业人员操作的特点限制了它的推广，并且仍然有一些患者发生筛查间期肠癌。因此我们一直在寻找更加经济、便捷的结直肠癌预防手段，阿司匹林就是其中最有前景的化学预防药物。

　　2016年4月美国预防署特别工作组(US Preventive Services Task Force ，USPSTF)发表了阿司匹林作为心血管疾病和结直肠癌一级预防用药的指南，最终推荐认为：对于10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50～69岁人群，可考虑服用低剂量阿司匹林来预防心血管病和结直肠癌。2017年版的NCCN指南也开始推荐阿司匹林用于结直肠癌根治术后的二级预防，足以说明阿司匹林对结直肠癌的预防作用已经得到了很大程度的认可。

　　阿司匹林与结直肠腺瘤

　　大约85%的结直肠癌是由进展期腺瘤发展而来。通常，由腺瘤到恶性肿瘤的转变需要长达10-20年的时间，所以评价结直肠癌的发病往往需要长时间的随访。因此阿司匹林对结直肠腺瘤的预防作用被众多研究视为预防结直肠癌的替代疗效指标。

　　对于健康人群，Chan等的研究发现每周口服650mg以上的阿司匹林能够使直肠及远端结肠腺瘤的发病率降低25%，并且随着阿司匹林剂量的提高发病率呈逐渐下降的趋势。既往存在腺瘤或结直肠癌病史的群体是发生腺瘤的高风险人群，也是需要腺瘤预防的主要群体。AFPPS、APACC、CALGB和ukCAP 4项临床试验试是阿司匹林在预防复发性腺瘤方面的经典研究，其结果发现阿司匹林能够使结直肠腺瘤复发风险降低4%-39%。

　　AFPPS研究纳入了1121名有结直肠腺瘤病史的患者，分别给予安慰剂、阿司匹林81mg/天和325mg/天。结果发现81mg/天阿司匹林组腺瘤复发风险明显低于安慰剂组，而且进展期腺瘤或肿瘤发生风险下降更为显著。但令人意外的是本研究中325mg/天阿司匹林组与安慰剂组在腺瘤复发率上没有显著差异，文章也没有对这一结果提出合理的解释。同样是给予试验组325mg/天阿司匹林的CALGB研究纳入了635名结直肠癌根治术后的患者，结果发现阿司匹林组平均复发腺瘤数量(0.30 ± 0.87 vs. 0.49 ± 0.99, P=0.003)和腺瘤复发率(17% vs 27%，P=0.004)均明显低于安慰剂组。而在ukCAP研究和APACC研究(阿司匹林剂量均为300mg/天)中阿司匹林组与安慰剂组腺瘤复发率均没有达到统计学差异。此外，在近期发表的一篇随机对照临床试验发现虽然口服阿司匹林300mg/天，1年后腺瘤复发率并没有降低，但平均复发腺瘤数量是显著减少了的，同样也支持了阿司匹林对复发性腺瘤存在预防作用。

　　综合以上的证据，我们认为对于既往有腺瘤或结直肠癌病史的人群，腺瘤复发风险较高，可以考虑通过口服低剂量阿司匹林降低复发腺瘤风险。但是对于应用阿司匹林后的病人是否可延长肠镜复查间隔、减少肠镜检查次数目前并没有明确的答案。

　　阿司匹林在结直肠癌预防中的作用

　　1.阿司匹林降低结直肠癌发病率

　　阿司匹林预防结直肠癌的报道最早可以追溯到1988年澳大利亚的一项病例对照研究。随后多个观察性研究进一步支持了阿司匹林预防结直肠癌的作用。2012年Algra对1950年至2011年阿司匹林在肿瘤化学预防领域的流行病学文献进行了总结，其中结直肠癌相关的病例对照研究有32个，队列研究11个。虽然这些研究在人群选择、阿司匹林的剂量、频率、用药持续时间上存在一定的异质性，但无论是病例对照研究还是队列研究的数据汇总后均提示阿司匹林能够显著降低结直肠癌的发病率(病例对照：OR 0.62,95%CI 0.58-0.67;队列研究OR 0.85，95%CI 0.82–0.89)。

　　Flossmann等提取了2项阿司匹林在心血管疾病一级预防领域的随机对照临床试验数据，发现口服阿司匹林300/500/1200mg/天能够降低结直肠癌的发病风险(HR 0.74 95%CI 0.56-0.97，p=0.02)，用药持续时间超过5年的群体患病风险进一步下降(HR 0·63,95% CI 0.47–0.85, p=0.002)。但由于大剂量阿司匹林带来的出血风险相对增加，紧接着2010年发表的一篇类似的meta分析发现规律口服阿司匹林75-300mg/天同样能显著降低结直肠癌发病率(HR 0.76, 0.60–0.96, p=0.02)与死亡率(HR 0.65, 0.48–0.88, p=0.005)。并且随着阿司匹林应用时间的延长，结直肠癌的发病率和死亡率进一步下降。此外，本研究还根据肿瘤位置进行了分层分析，发现阿司匹林使近端结直肠癌的发病率和死亡率分别降低了55%和66%，而对远端结肠和直肠则缺乏保护作用。将以上两项研究的结果进行粗略的对比，可以发现小剂量与大剂量的阿司匹林在预防结直肠癌方面似乎没有太大的效果差异。

　　以上研究大多衍生于以心血管疾病为主要终点的临床试验。由于需要长时间的随访，目前将结直肠癌相关事件直接作为主要研究终点的随机对照临床试验数量有限。开始于1993年的WHS(Women’s Health Study)研究，试验组隔日给予100mg阿司匹林，经过了10年的随访阿司匹林组结直肠癌的发病率与安慰剂组并没有差异，但在平均随访时间延长到18年后，阿司匹林组结直肠癌的发病率显著下降(HR=0.80, 95% CI = 0.67-0.97, p=0.021)，尤其是近端结直肠癌的患病风险下降了27%。

　　而在近期发表的ASCEND和ASPREE两篇随机对照临床试验中阿司匹林组结直肠癌的发病率与安慰剂组并没有差异，ASPREE研究中阿司匹林甚至还提高了高龄人群的肿瘤相关死亡率。不过，这两项研究仅分别纳入了患有糖尿病和70岁以上的人群，且随访时间为4.7-7年。由于随访时间相对较短，且又是心血管高危人群，因此我们需要更谨慎地解读其阴性结果。

　　2.最佳药物剂量、持续时间

　　阿司匹林最主要的副作用为其抗血小板引起的出血，其出血风险随着年龄的增加而增大，并存在明确的剂量相关性。因此，为获得更高的效益-风险比需要选择合理的用药方案。

　　(1)剂量：有基础研究表明小剂量(≤100mg/天)阿司匹林已经能够充分抑制血小板中COX-1(cyclooxygenase-1，环氧合酶1)以及直肠粘膜中COX-2(cyclooxygenase-2，环氧合酶2)的活性。既往相关的临床研究中阿司匹林剂量范围涵盖了从30mg至1200mg/天，总体来看75mg/天及以上的阿司匹林均具有预防结直肠癌的作用，并且目前的证据并不支持增加阿司匹林剂量能进一步提高其预防效果。因此似乎≤100mg/天的阿司匹林是合理的选择。去年发表的一项研究根据患者的体重进行分层后发现，75-100mg/天的阿司匹林仅能够降低体重小于70Kg人群的结直肠癌患病风险，体重大于80kg的人群阿司匹林的剂量则需要达到325mg/天以上才能发挥预防作用。在选择阿司匹林剂量时是否需要参考患者的体重也是需要考虑的问题。

　　(2)持续时间：目前的多数研究表明应用阿司匹林3年以上才能有效预防结直肠癌。随着阿司匹林用药时间的延长，结直肠癌发病率和死亡率均呈进一步下降趋势，并且在停药后仍然具有长时间的延迟保护作用。因此阿司匹林的停药时间需要结合患者的年龄、出血风险、伴随疾病以及患者意愿进行综合考量。

　　阿司匹林与遗传性结直肠癌

　　结直肠癌中大约有1/3的患者有遗传背景，5%-6%的患者最终可确诊为遗传性结直肠癌，目前研究最充分的两类为家族性腺瘤性息肉病(Familial Adenomatous Polyposis，FAP)和Lynch综合征。几乎100%的FAP和50-80%的Lynch综合征患者一生中会发生结直肠癌且往往发病年龄早。对于这一类结直肠癌的高危人群，阿司匹林是否同样具有预防作用呢?

　　Brun等开展的一项国际多中心随机对照临床试验(CAPP1研究)纳入了208名FAP的患者，该研究共设计了阿司匹林(600mg/天)+安慰剂、抗性淀粉(30g/天)+安慰剂、阿司匹林+抗性淀粉、安慰剂+安慰剂4个组别，结果发现阿司匹林与抗性淀粉组腺瘤的数量与安慰剂组均没有显著差异，但阿司匹林组在用药时间超过1年后最大腺瘤的直径较安慰剂组明显减小。另一项日本的研究发现，阿司匹林(100mg/天)组患者的结直肠腺瘤直径相较于安慰剂组有减小趋势，但未达统计学差异。本篇研究因阿司匹林组高达18%严重不良事件比例仅纳入了34名患者，因此可信度相对低。关于阿司匹林能否为FAP患者带来获益，目前的研究尚不能给出一个确切的结论，由于FAP患者的结肠息肉数量多，比较干预前后息肉负荷的变化存在很大困难。而且FAP患病风险为100%，似乎手术干预较药物预防会有更好的预后。

　　CAPP2研究采用与CAPP1研究相同的试验设计，研究人群为861名Lynch综合征患者，并延长了干预和随访时间，虽然主要研究终点未达到统计学意义，但阿司匹林组结直肠癌发病率有下降的趋势。在干预时间超过2年的亚组中，阿司匹林组结直肠癌的发病率下降了59%。

　　阿司匹林用于结直肠癌的“辅助治疗”?

　　不同于传统的化疗药物，阿司匹林作为一种非甾体类抗炎药本身并不具备杀伤肿瘤细胞的作用。但是越来越多的临床研究发现结直肠癌患者似乎能够从阿司匹林的治疗中获益。

　　CALGB89803研究纳入了1264名III期结直肠癌接受术后辅助化疗的结直肠癌患者，其中75人(9.4%)在化疗期间和化疗后应用阿司匹林，这部分患者的无病生存率和总生存率均优于未应用阿司匹林者。Chan等基于NHS(Nurses’ Health Study)和HPFS(Health Professionals Follow-up Study) 两个前瞻性队列的数据分析发现诊断结直肠癌后规律口服阿司匹林能够显著降低I-III结直肠癌特异性死亡率(HR 0.71，0.53-0.95)以及总死亡率(HR 0.79，0.65-0.97)。

　　类似地，2014年Li等发表的一篇meta分析纳入了21093名I-IV期结直肠癌患者，发现诊断后口服阿司匹林降低总死亡率，而诊断前用药则对总死亡率和结直肠癌特异性死亡率没有显著影响。此外，Rothwell等人还发现，口服阿司匹林不仅能降低初诊时远处转移结直肠癌的比例，还能减少I-III期结直肠癌后续发生远处转移的风险(HR=0.45，95%CI 0.28-0.72)。以上的研究提示对于结直肠癌患者，阿司匹林能够减少远处转移并改善患者预后，发挥类似于“辅助治疗”的作用。

　　但是否所有的结直肠癌患者均能够从阿司匹林的治疗中获益呢?从目前的研究结果来看，已经有一些潜在的生物标志物能够帮助我们富集阿司匹林的获益人群。

　　(1)COX-2表达水平：多个体内、外研究发现结直肠癌细胞中COX-2活性是升高的进而提高了PGE2的表达，后者通过多种途径参与肿瘤的发生、发展及免疫逃避，因此COX-2高表达的肠癌往往预后不佳。因此肿瘤组织内COX-2表达水平可能是一个筛选阿司匹林治疗获益人群的有效生物标志物。

　　(2)PIK3CA突变：PI3K通路在肿瘤形成过程中起重要作用，大约12%-15%的结直肠癌患者存在PIK3CA突变，继发下游AKT通路的持续激活，体外实验发现阿司匹林通过抑制COX-2能够下调PI3K信号通路的活性。已经有多项临床研究发现阿司匹林能够改善PIK3CA突变结直肠癌患者的预后，而对PIK3CA野生型甚至是其中COX-2高表达的结直肠癌均无效。

　　(3)肿瘤组织CD274表达水平：近期发表的一篇回顾性研究发现阿司匹林仅能够延长CD274低表达的结直肠癌患者的生存，并且这一作用不受肿瘤微卫星状态、PIK3CA突变情况及COX-2表达水平的影响，本研究的作者认为阿司匹林通过逆转肿瘤微环境中COX2参与的免疫逃避机制改善患者预后，而肿瘤组织则通过上调免疫检查点的表达重新形成了免疫抑制微环境抵消了阿司匹林的作用，因此阿司匹林也许能够成为联合免疫治疗的药物之一。

　　讨论与总结

　　关于阿司匹林对结直肠癌的化学预防作用已经得到了多年的关注。

　　一方面对于健康的人群，阿司匹林能够降低结直肠癌的发病率，这一作用已经得到了众多临床流行病学研究的支持。对于年轻、出血风险低、能够耐受长期口服阿司匹林的患者尤其是有心血管疾病预防需求的人群，推荐小剂量阿司匹林用于结直肠癌的一级预防。但是随着近期2个大型随机对照临床试验阴性结果的报道，使我们不得不去思考：会不会如同阿司匹林对心血管疾病一级预防作用受到质疑一样，随着人们健康意识的提高和对可控危险因素的预防，以及越来越多其他潜在的化学预防药物例如二十碳五烯酸(EPA)、维生素D、他汀类药物应用的增加，阿司匹林是否对结直肠癌的一级预防是否还具有可观的作用?以及如何对人群进行危险分层筛选出能够从阿司匹林的应用中获得最大获益风险比的人群?这些都需更多的研究去探索。

　　另一方面，阿司匹林能够减少结直肠癌根治术后的复发转移改善患者预后，尤其是COX-2高表达和PIK3CA突变的肠癌患者更可能够从阿司匹林的“辅助治疗”中获益。但这一领域尚缺乏随机对照临床试验证据的支持，期待着ASCOLT(NCT00565708)和Add-Aspirin(NCT02804815)等研究的结果为我们带来更明确的答案。

　　综上，阿司匹林无论是用于结直肠癌的一级预防还是“辅助治疗”都是很有前景的。当然，为实现治疗的个体化，寻找适当的生物标志物、筛选潜在获益人群、合理的给药方案都是未来需要继续探讨探讨的方向。

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