K药+阿西替尼，晚期肾癌一线治疗新选择！

　　今年新出的肿瘤报告显示，肾癌发病率正在逐年升高。全球来说，每年的新发病人数高达73,820人，每年大约有14,770人死于肾癌。目前，肾癌已经成为男性第六大肿瘤和女性第八大肿瘤。

　　在成人患者中，肾细胞癌是最常见的肾癌类型，约占90％。肾癌早期阶段症状不明显，常规检查很难检查出来，需要借助于影像。当出现肾癌的典型症状时，如血尿、腰痛、短时间内消瘦等，这时候往往已经处于晚期。

　　对于局部晚期肾癌，首选方法是外科根治性手术。但是，这时候手术已经不能保证根治了，大约会有20~40%的局部晚期患者在手术后发生转移。对于已经发生转移的肾癌患者，手术只能作为辅助治疗，需要以内科治疗为主。然而，肾癌对化疗的敏感性不高，有效率大约为6%，而且往往不能达到延长生命的目的。

　　经过科学家和临床医生的不懈努力，发现肾癌中发现常常出现一种名为VHL基因的突变，这个基因突变会导致血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）的表达过多。VEGF和PDGF在肿瘤学中的大名可是如雷贯耳，会促进肿瘤中的小血管生长，甚至参与肿瘤发生转移的过程。

　　另外，科学家还发现一种名为结节性硬化症的疾病，患有这类疾病的人肾癌风险很高。这类疾病也是一种遗传性疾病，是在常染色体上发生的显性遗传突变。这个突变会导致跟肿瘤发生和进展密切相关的一条通路激活，mTOR信号通路，这也成为肾癌的重要发病机制。

　　针对肾癌这几种独特的发病机制，科学家和临床医生开始将靶向药物引入了肾癌治疗，这改变了肾癌治疗模式，从原来对于肾癌低效的化疗进入了靶向治疗时代。靶向药包括VEGFR抑制剂，mTOR抑制剂，贝伐单抗等，单药或者和联合免疫药物如IFN-α等使用，极大的延长了肾癌患者生存期，并且大大提高了生活质量。成为了肾癌一线疗法的指南治疗选项。

　　近年来，免疫检查点抑制剂在肾癌治疗中也大展身手。由于肾癌患者往往有较高的突变负荷和免疫原性，免疫检查点抑制剂也有表现出良好的治疗效果。

　　在2015年11月，FDA批准了nivolumab（O药）用于肾细胞癌的二线治疗。在NCCN肾癌指南中也将免疫检查点抑制剂nivolumab联合ipilimumab作为肾细胞癌一线治疗的可选方案。随着检查点抑制剂治疗时代到来，VEGFR-TKI联合免疫治疗研究陆续出现在晚期肾细胞癌的一线治疗的临床试验中。

　　近日，FDA宣布授予了帕博利珠单抗（K药）与阿西替尼构成的免疫组合疗法作为晚期肾细胞癌一线疗法的优先审评资格。K药大家都非常熟悉了，是一款代表性的PD-1抗体。阿西替尼是一款VEGFR抑制剂，可以选择性抑制肿瘤的新血管生成，减少肿瘤的生长和转移。阿西替尼已经获得了FDA批准用于治疗肾细胞癌。这俩种药物的组合，在肾细胞癌中可谓是强强联合。

　　本次批准，基于一项关键性随机对照三期临床实验KEYNOT-426的研究结果，并随即发表于顶级期刊《新英格兰医学杂志》上。

　　该试验中共有861位肾细胞患者参加。其中，432患者接受K药联合阿西替尼为一线治疗的联合方案，429例患者接受舒尼替尼标准一线治疗。

　　图1KEYNOT-426研究中联合组与对照组PFS结果对比

　　由图1可知，在经过12.8个月的中位随访后，使用K药和阿西替尼联合方案的患者中，近六成（59%）患者仍在继续接受治疗，而使用舒尼替尼且仍在继续治疗的患者只有43.1%。在客观缓解率（即影像证明肿瘤病灶缩小30%以上）方面，舒尼替尼组为35.7％，K药和阿西替尼联合治疗组达到了59.3％，整整高出20%。

　　图2KEYNOT-426研究中联合组与对照组OS结果对比

　　总生存期方面，使用K药联合阿西替尼的患者中，89.9%的患者生存期超过一年，而使用舒尼替尼的患者为78.3%（图2）。K药和阿西替尼联合治疗组的中位无进展生存期为15.1个月，而舒尼替尼组为11.1个月。

　　在安全性方面，K药和阿西替尼联合治疗组发生3级以上药物不良反应的概率为62.9％，舒尼替尼组为58.1％。联合治疗组不良反应稍高于舒尼替尼组，这也符合情理，一般来说，两药联合治疗的副作用会稍大一些。

　　综上所述，K药联合阿西替尼作为肾细胞癌的一线治疗，与舒尼替尼标准治疗相比，无论在客观缓减率、中位无进展生存期，还是一年生存率方面都大大提高。FDA表示将于今年6月20日之前，对K药联合阿西替尼作为肾细胞癌的一线治疗的补充生物制剂许可申请进行批复。但是，癌度医学部依然提醒肾癌患者，对于中高危患者，联合治疗获益更大；对于低危患者，联合治疗获益比较小。

　　行文最后，小编想说，晚期肾癌的一线治疗，将从靶向药物主导的时代逐渐进入靶向与免疫联合治疗时代。

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