十天战胜三大癌症：PD-L1要逆袭PD-1吗？看这里！

　　如果要评选2019年3月份的抗癌明星，PD-L1抗体atezolizumab（T药）是当之无愧的获奖者：在3月中旬的10天里，T药一连斩获了3大难治性晚期癌症一线治疗的适应症！

　　3月8号，欧盟批准T药+贝伐+化疗，用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗。

　　3月11号，美国批准T药联合化疗，用于PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌的一线治疗。

　　3月18号，美国批准T药联合化疗，用于晚期小细胞肺癌的一线治疗。

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　　如此排山倒海之势，让PD-L1抗体，尤其是T药，锋芒毕露、风光无限。国内的病友纷纷提问：目前国内上市的都是PD-1抗体（俩进口+俩国产），尚无PD-L1抗体上市，我们有没有必要换成PD-L1抗体？PD-1抗体和PD-L1抗体，在疗效和副作用方面，到底有没有差别？

　　今天，兰田医生给大家详细科普一下其中几个有趣的细节。

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　　EGFR、ALK突变的肺癌

　　满足一定条件，PD-L1抗体可以用

　　关于T药联合贝伐+化疗，用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗的详细数据，欢迎各位咚友复习：确定了！针对肺癌，罗氏免疫+抗血管+化疗三联疗法大获成功！

　　这样研究核心的亮点之一是：这项研究纳入了不少EGFR、ALK突变的晚期非鳞非小细胞肺癌。59名EGFR、ALK突变的晚期肺癌患者，T药+贝伐+化疗，对比贝伐+化疗，有效率、无疾病进展生存期均明显提高（从6.1个月提高到了10.2个月）、疾病进展风险下降了59%。因此，欧盟在今年3月8号的批文里，第一次明确提到：对于EGFR、ALK突变的晚期肺癌患者，如果针对性的靶向药（对于EGFR突变的病人，就是易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、奥希替尼等；对于ALK突变的病人，就是克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和劳拉替尼等）治疗均失败，下一步打算接受化疗或者贝伐联合化疗的病友，鼓励加入T药。

　　在绝大多数PD-1抗体的临床试验中，EGFR和ALK突变的病友，是被排除在外的。因此，国内外批准PD-1抗体的批文以及药品说明书上，都明确要求只能用于EGFR和ALK基因野生型的患者。上述批文是第一次明确支持PD-L1抗体用于EGFR、ALK突变的人群。

　　其实，除了T药，还有一个PD-L1抗体，Durvalumab（I药）也在EGFR突变/ALK突变的人群中，做过大规模临床试验。2018年3月12日，I药用于晚期非小细胞肺癌三线治疗的数据正式公布。这个临床试验一共分成3组：第一组是EGFR、ALK突变阳性的病人（患者再根据PD-L1表达是否超过25%分成两个亚组）；第二组是EGFR、ALK突变阴性（患者再根据PD-L1表达是否超过25%分成两个亚组）；第三组是EGFR、ALK突变阴性，且PD-L1表达超过90%的病人。该研究一共入组了444名患者，第一组111人、第二组265人、第三组68人。我们重点来说一说第一组患者：PD-L1表达低于25%的28例患者，有效率为3.6%，控制率为22%；而PD-L1表达超过25%的74例患者，有效率为12.2%，控制率为43%。

　　这一组全部都是EGFR、ALK突变的人群，PD-L1表达低的病人，有效率不足5%，的确是像大家熟知的那样，有基因突变的病人用免疫治疗疗效差，还是三思而后行；但是，对于PD-L1表达较高的人群，即使有EGFR和ALK突变阳性，有效率依然达到了12.2%，基本接近了EGFR和ALK基因野生型的平均水平，对于这类人群，可以打一个简单的比方：EGFR、ALK基因突变是免疫治疗不敏感的因子，但是PD-L1表达高是免疫治疗敏感的因子，一正一负抵消掉，效果大致相当于EGFR、ALK基因野生型、PD-L1表达未知的人群。

　　综上所述，对于EGFR、ALK突变的晚期肺癌，如果TMB高、PD-L1阳性，可以考虑免疫治疗；或者当所有能用的靶向药治疗均告失败，免疫治疗联合化疗，或许优于单独的化疗。

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　　PD-L1抗体vsPD-1抗体

　　到底有没有区别？

　　这是一个老生常谈的问题了。从理论上讲，PD-1抗体同时阻断了PD-1与PD-L1、PD-L2的关联，而PD-L1抗体只阻断PD-1与PD-L1的关联，保留了PD-1与PD-L2的相互作用。而PD-L2对于维持肺部、胃肠道的免疫耐受非常重要。因此，PD-L1抗体可能比PD-1抗体，在肺和胃肠道方面的副作用上，可能更小。

　　但是，上述仅为理论预测，目前全世界范围内缺乏PD-1抗体与PD-L1抗体直接的、头对头的、双盲随机的、大型的临床试验数据，所以，PD-1和PD-L1谁更好，并没有科学的临床数据。

　　不过，今天，我们给大家分享两项重磅的间接的回顾性比较数据，仅供参考。

　　2018年1月，美国埃默里大学RamalingamSS教授领导的团队，汇总了23项大型三期临床试验3284名患者接受PD-1抗体和2460名患者接受PD-L1抗体的毒副作用。两组患者的基线特征基本平衡，接受PD-1抗体和PD-L1抗体治疗的有效率基本无差异，总体人群的有效率分别为19%和18.6%。两组总体的不良反应发生率也没有差异，任何级别的不良反应发生总的概率分别是64%和66%。不过，接受PD-1抗体治疗的患者，似乎发生免疫性炎症，尤其是免疫肺炎的发生率，更高。免疫性炎症的发生率，分别是16%和11%；免疫性肺炎的发生率分别是4%和2%——因此，似乎PD-L1抗体的确在更好地保持肺部免疫耐受上，更有优势。

　　2018年3月，意大利的AntonioRusso教授带领的团队，汇总了5项晚期肺癌接受PD-1抗体、PD-L1抗体的三期临床试验数据。这项研究一对一间接对比了O药、K药和T药的相关情况。

　　O药对比K药：两药的有效率没有差异，患者生存期没有差异；不过，O药相比于K药总体的不良反应发生率略降低，而免疫性肺炎的发生率略高。

　　O药对比T药：两药有效率没有差异，患者生存期没有差异。不过，O药相比于T药总体不良反应发生率略降低。

　　K药对比T药：K药相比于T药，在PD-L1阳性人群中，似乎有效率更高，其他方面均无差异。

　　综上所述，截止到目前，在没有头对头大型数据之前，从间接对比数据来看，PD-1抗体和PD-L1抗体疗效和副作用，基本是类似的。对于国内的病友，如果经济条件允许，建议按照国内外批准的适应症来选择药物；而对于一小部分经济条件不允许的病友，或许直接按照药品的价格进行选择，也有一定的可取性。

　　参考文献

　　1.AtezolizumabforFirst-LineTreatmentofMetastaticNonsquamousNSCLC.NEnglJMed.2018;378(24):2288-2301.

　　2.First-LineAtezolizumabplusChemotherapyinExtensive-StageSmall-CellLungCancer.NEnglJMed.2018;379(23):2220-2229.

　　3.AtezolizumabandNab-PaclitaxelinAdvancedTriple-NegativeBreastCancer.NEnglJMed.2018;379(22):2108-2121.

　　4.ComparisonofthetoxicityprofileofPD-1versusPD-L1inhibitorsinnon-smallcelllungcancer:Asystematicanalysisoftheliterature.Cancer.2018;124(2):271-277

　　5.Lookingforthebestimmune-checkpointinhibitorinpre-treatedNSCLCpatients:Anindirectcomparisonbetweennivolumab,pembrolizumabandatezolizumab.IntJCancer.2018Mar;142(6):1277-1284

　　6.ComparisonbetweenPD-1/PD-L1inhibitors(nivolumab,pembrolizumab,andatezolizumab)inpretreatedNSCLCpatients:EvidencefromaBayesiannetworkmodel.IntJCancer.2018Dec1;143(11):3038-3040

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