3大新发现可能降低肺癌患者的死亡风险

　　补充雌激素或可延长晚期肺癌女性生存期？

　　在肺癌治疗漫长的探索中，科学人员发现女性肺癌患者的生存情况通常好于男性，经过学者的假设研究发现这可能与雌激素的作用有密切关系，因此专家开始研究用雌性激素或孕激素治疗是否可延长肺癌生存期相关实验。

　　来自来自哥伦比亚大学内科和外科医学院以及欧文医学中心的研究人员在III期或IV期非小细胞肺癌女性中进行了一项回顾性队列研究，研究结果表明，III-IV期非小细胞肺癌女性患者在癌症诊断前6个月使用雌激素单药治疗与癌症特异性生存和总生存期显著改善相关。该研究发表在LungCancer杂志。

　　研究人员从SEER-Medicare数据库中，识别了6958名年龄≥65岁的III期或IV期非小细胞肺癌女性患者，其中283名使用了雌激素单药治疗，剩下的6675名则没有。这里使用雌激素的定位为：在非小细胞肺癌诊断前6个月至少使用一种雌激素，但没有使用任何孕激素。

　　Kaplan-Meier分析发现，使用雌激素组患者的中位总生存期是8.2个月，长于没有使用雌激素组的6.2个月。

　　图片来源：医学界

　　图1：总人群和倾向评分匹配亚组人群的OS的Kaplan-Meier分析结果

　　研究人员还使用多变量Cox回归模型进行了探索性分析，发现联合使用雌激素和孕激素能够显著延长OS，但对癌症特异性生存没有影响。

　　但来自美国Karmanos癌症研究所AnnG.Schwartz教授表示：激素应用和肺癌预后之间的关系十分复杂，因为多年来的研究结果并不一致。关于男性和女性肺癌病人生存期的不同还有不少内容需要研究，激素应用可能是生存期的不同的原因之一。对肺癌预后影响最大的就是早期发现，早期治疗。

　　2

　　联合化疗可改善EGFR突变丰度低患者总生存

　　在临床实践中，有20%-30%的EGFR阳性的非小细胞肺癌患者对EGFR靶向药不能起到很好的作用，或耐药期很短。有研究提示，EGFR突变的丰度对于治疗结果有影响，如何提高EGFR靶向药对低丰度这部分患者的疗效，延长他们的耐药期和总生存期呢？

　　河南省肿瘤医院马智勇教授等研究发现，与单用EGFR靶向药相比，EGFR靶向药联合化疗可显著改善EGFR突变丰度低的晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。虽然联合治疗会增加不良反应发生率，但所有不良反应都在预期之内且可以耐受。该研究发表在LungCancer杂志上。

　　研究人员将76名EGFR突变丰度低的晚期非小细胞肺癌患者（其中25名为19外显子突变，52名为21外显子突变）分为两组。一组是联合治疗组，一组是靶向单药治疗组。联合治疗组患者在化疗结束后，每日继续使用EGFR靶向药。单药治疗组只接受EGFR靶向治疗。

　　联合治疗组患者的客观缓解率为55.9%

　　单药治疗组患者的客观缓解率为40.5%

　　联合治疗组患者的疾病控制率为88.2%

　　单药治疗组患者的疾病控制率为76.2%

　　联合治疗组患者的中位PFS为7.9个月

　　单药治疗组患者的中位PFS为5.9个月

　　联合治疗组患者的中位OS为25.8个月

　　单药治疗组患者的中位OS为18.9个月

　　图片来源：医学界

　　四组数据对比，发现不管是在哪组数据上，联合治疗组的患者生存数据都要优于单药靶向治疗，尤其是总生存期，拉开了较大的差距。但是，联合治疗组的恶心、呕吐和疲劳发生率也显著高于单药治疗组。对于血液学不良事件，联合治疗组的中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症也明显高于单药治疗组。

　　研究人员表示，该研究为EGFR突变丰度低的晚期非小细胞肺癌患者提供了一种更为有效的治疗选择。不过，尚需大规模、随机、对照、前瞻性研究来进一步验证该结果。

　　3

　　IDO1/PD–L1共同表达或为肺鳞癌患者免疫治疗重要靶点

　　来自日本九州大学的KazukiTakada等在LungCancer上发表的一项研究表明，IDO1表达（吲哚胺2,3-双加氧酶1）与PD-L1表达（程序细胞死亡配体）密切相关，而且两者共同表达可能是肺鳞癌免疫治疗的重要靶点。

　　小贴士：

　　IDO1是一种催化细胞生存必需的氨基酸色氨酸循犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。在正常组织中，IDO1在胎盘和肺的内皮细胞、女性生殖道的上皮细胞和炎症性病变中表达；在肿瘤微环境中，抗原呈递细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）以及暴露于干扰素-γ和其他促炎刺激的肿瘤细胞，也会表达IDO1。

　　IDO1在免疫耐受中起重要作用。它诱导细胞毒性T细胞的功能障碍和凋亡，将幼稚型T细胞转化为调节性T细胞，通过消耗色氨酸和生成犬尿氨酸来损伤自然杀伤T细胞的功能，导致癌症免疫抑制状态。

　　Fisher’s精确试验显示，所有高PD-L1表达（PD-L1≥50%）的患者IDO1均为阳性；其中80.2%的PD-L1表达阴性（PD-L1<1%）患者的IDO1表达阳性。

　　Kaplan–Meier曲线分析显示，切除术后IDO1表达阴性和阳性患者之间的OS无显著差异，但PD-L1表达者较未表达者的OS明显更短，IDO1/PD–L1共同表达者也较无共同表达者的OS明显更短。

　　研究者还分析了IDO1/PD–L1共同表达与Ki-67标记指数之间的关联，后者是用于评价肿瘤细胞增殖能力的指标。结果发现，IDO1/PD–L1共同表达者的Ki-67标记指数为25.2，明显高于非共同表达者的15.2。

　　由于肿瘤区域内IDO1和PD-L1免疫反应性存在异质性，而局部肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度会在很大程度上影响IDO1和PD-L1表达水平的差异。因此，研究人员通过CD3、CD4和CD8免疫组化染色，分析了IDO1/PD–L1共同表达与TIL之间的关系。

　　结果发现，IDO1阴性和PD-L1阴性患者的淋巴细胞浸润水平较低，而IDO1阳性和PD-L1阳性患者的淋巴细胞浸润水平相对较高。而且，IDO1/PD–L1共同表达也与高CD3、CD4和CD8高表达显著相关。

　　因此，IDO1是一种潜在的免疫治疗靶点，而IDO1抑制剂和抗PD-1/PD-L1药物联合治疗可能是一种有效的治疗选择。阐明在NSCLC中与IDO1/PD-L1共同表达相关的临床和病理特征可能为联合治疗提供有效策略。不过到底疗效如何，还需更多临床试验来阐明。

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