K药+化疗国内获批，肺癌一线要被垄断？不尽然！

　　大好消息！昨天，中国肺癌出现最强疗效的一线方案，K药（Keytruda）联合培美曲赛+铂类化疗用于初治非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症正式获批。这无疑给中国肺癌治疗又新添一名大将。然而，在喜庆之际，小编想劝大家保持冷静。这个方案虽强，但并不是人人适用，盲目追求只会适得其反。今天小编就给大家分析目前肺癌一线联合治疗的大局，理性探讨。

　　获批数据，Keynote189免疫+化疗疗效胜于化疗

　　Keynote189是一项III期随机试验，纳入616例晚期初治非鳞NSCLC患者（无EGFR/ALK突变）分组至以下两组治疗：（1）K药+培美曲赛+铂类；（2）安慰剂+培美曲赛+卡铂。结果显示：中位PFS，K药联合组延长了3.9m（8.8mvs4.9m）；中位OS分别是未达到vs11.3m，均有明确的统计学差异。无论PDL1有无表达，免疫联合化疗OS要优于化疗。PDL1高表达组优势最为明显。

　　免疫+化疗一线治疗肺癌，各家均有研究成果

　　临床前研究发现，将免疫与化疗相结合，可以起到延缓免疫耐药及增强疗效的作用。近年来多个临床研究不断爆出免疫联合化疗的亮眼数据，更是印证了这个观点。

　　1.Keynote021：K药+化疗治疗非鳞有效率翻倍，获益无视PDL1表达

　　Keynote021（2期试验）中，K药联合双药化疗（卡铂+培美曲赛）一线治疗晚期非鳞NSCLC患者，排除EGFR/ALK突变。与化疗组对比，免疫联合化疗的有效率高出了将近一倍（55%vs29%），并且中位PFS延长了4.1个月（13vs8.9个月）。重点是，无论PDL1表达高低，患者都能获益。FDA已批准该适应症。

　　2.Keynote407：K药+化疗治疗鳞癌疗效完胜化疗

　　纳入559例初治肺鳞癌患者，分为Keytruda+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇，卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇两组。试验结果，两组的中位PFS分别为6.4mvs4.8m，K药组延长了1.6m。PFS随着PDL1的表达逐渐提高，TPS＜1%组为6.3个月，TPS1%-49%组为7.2个月，TPS≥50%组为8.0个月。在PDL1表达低组仍优于单纯化疗。总生存时间OS上，K+化疗组达到15.9个月，单纯化疗组为11.3个月。亚组分析显示，PDL1高表达组OS数据更佳。试验中，无论PDL1高低，OS联合组均优于化疗组。FDA已批准该适应症。

　　3.IMpower150：Tecentriq（atezolizumab，PDL1单抗）联合化疗获FDA批准适应症

　　该III期研究纳入1202例未经治晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者，排除EGFR/ALK阳性，分为三组：（1）atezolizumab+紫杉醇+卡铂（CP）；（2）atezolizumab+贝伐单抗+紫杉醇+卡铂；（3）贝伐单抗+紫杉醇+卡铂。结果显示，atezolizumab+贝伐单抗+化疗的中位PFS较贝伐单抗+化疗延长了1.5m（8.3mvs6.8m），并且中位OS也延长了4.5m（19.2mvs14.7m）。亚组分析，无论PDL1表达高低，免疫治疗OS均能获益。基于研究结果，2018年12月6日FDA批准该适应症。亚组分析，四药联用对于肝转移的疗效最好，ORR60.8%，另两组为26.9%（T药+化疗）及41.4%（贝伐+化疗）。

　　4.IMpower131：Tecentriq+化疗一线治疗鳞癌OS将近翻倍！

　　所有初治肺鳞癌患者分三组治疗：（1）atezolizumab联合卡铂/紫杉醇；（2）atezolizumab联合卡铂/白蛋白紫杉醇；（3）卡铂+白蛋白紫杉醇。在PFS上，联合atezolizumab组，PFS达到6.3个月，单纯化疗组为5.6个月，有统计学差异。OS上，联合atezolizumab组，OS达到14.0个月，单纯化疗组达到13.9个月，无统计学差异，atezolizumab的加入并未提高生存情况。亚组分析发现，PDL1高达表达（TC3或IC3）的患者组，atezo联合化疗组OS可达到23.6个月，单纯化疗组只有14.1个月，延长了近10个月。但在低中组差异不明显，甚至在PDL1中表达组联合的OS差于单纯化疗，是否联合的毒性盖过了联合的优势，这个有待考虑。

　　5.IMpower132：Tecentriq+化疗一线治疗肺鳞癌的疗效完胜化疗

　　该试验纳入未经治非鳞非小细胞肺癌患者，分至两组：（1）atezolizumab+培美曲赛+顺铂/卡铂；（2）培美曲赛+卡铂/顺铂。疗效分析，免疫组的PFS延长了2.4m（7.6mvs5.2m），差异显著。客观有效率（ORR）为47%vs32%。

　　6.IMpower133：T药+化疗一线治疗非鳞癌NSCLC的疗效完胜化疗

　　该III期试验评估了Tecentriq联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇构成的组合疗法，与单独使用化疗（卡铂和白蛋白结合型紫杉醇）相比，在EGFR/ALK阴性IV期非鳞状NSCLC初治患者中的疗效。共纳入724名患者。中期试验结果显示，与化疗相比，Tecentriq加化疗组不仅显著提高患者的总生存期（中位OS为18.6个月，对照组为13.9个月），还显著减少患者疾病进展和死亡的风险（中位PFS为7.0个月，对照组为5.5个月），再次证明了免疫治疗的获益优势。目前，该适应症的申请已经获得FDA受理，有望在2019年9月2日之前得到批复。

　　8.Checkmate227：Opdivo联合化疗/伊匹单抗（CTLA4）一线疗效优于化疗

　　该III期试验纳入EGFR/ALK阴性的初治晚期NSCLC患者，分为1189例PDL1表达≥1%及550例PDL1表达＜1%两个队列。PDL1≥1%的患者随机分为O药+伊匹单抗组，化疗组及O药单药组；PDL1＜1%的患者随机分为O药+伊匹单抗组，化疗组及O药+化疗组。

　　共299例TMB≥10mut/Mb的晚期或复发性NSCLC患者纳入分析，O药+伊匹单抗vs化疗二组的中位PFS分别为7.2个月和5.4个月，免疫治疗组的PFS延长了1.8个月，而且无论PD-L1表达如何，O药+伊匹单抗组均较化疗组患者的PFS获益更多。除此之外，O药+伊匹单抗的ORR和1年DOR率达到45.3%和68%，而化疗组只有26.9%和25%，1年DOR率从25%提升到68%。

　　在PDL1表达＜1%的队列中，O药+化疗的中位PFS为5.6个月，明显优于化疗的4.7个月及O药+伊匹组的4.4个月。按TMB≥10分层，O药+伊匹组的PFS最高（7.7个月），O药+化疗为6.2个月，化疗组只有5.3个月；TMB＜10时，两种联合方案的PFS都不优于化疗组。ORR方面，O药+化疗组最高，为36.7%，另外两组为25.1%（O药+伊匹）及23.1%（化疗）。TMB≥10时，三组的ORR分别为60.5%（O+化疗）、36.8%（O药+伊匹）及20.8%（化疗）。

　　8.免疫+EP化疗首次进阶SCLC一线治疗

　　IMPOWER133结果于今年WCLC重磅公布，免疫治疗首次获得SCLC一线阳性结果。该III期试验对比了PDL1单抗——Tecentriq（阿特珠单抗，atezolizumab）联合依托泊苷+卡铂（EP），与单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。结果显示，atezolizumab组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月（12.3mvs10.3m）。1年OS率为atezolizumab组51.7%，安慰剂组38.2%，见下图。atezolizumab组的中位PFS较明显安慰剂组延长了0.9m（5.2mvs4.3m）。

　　基于此，最新的NCCN指南推荐阿特珠单抗联合EP用于广泛期小细胞肺癌的一线全身治疗/维持治疗，打起SCLC免疫治疗先锋。而FDA也在近期获批该适应症。

　　下表汇总了免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC的研究数据，联合无一例外都能在各个疗效指标上给初治的晚期肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌带来生存获益，如有效率ORR基本在47%-63%，比化疗高出15%-19%；PFS在6.3-8.8个月之间，比单纯化疗高出1.5-3.9个月；OS在14-19.2个月之间，比单纯化疗高出4.6-4.8个月左右。而且受益人群涵盖了出EGFR/ALK靶向治疗之外的所有人群。该适应症的批准已经公开出现刷屏模式。但是现实真如疗效表现出的这么完美吗？免疫联合化疗会成为靶向之外的垄断治疗方式吗？小编觉得不尽然，至少其中仍然有很多因素尚待解决。

　　理性分析，PD1+化疗并非万能，适用人群应合理筛选

　　1.联合方案未能达到1+1≥2，早期药物使用完，后线可使用药物明显减少

　　从各个PD1/PDL1+化疗的试验数据可以总结，虽然疗效优于单纯化疗，但并未实现我们所期待的疗效加和的理想结果，双药化疗有效率也有30%-40%左右，而PD1+化疗ORR为45%-60%，1+1是否＞2仍需探讨。两种治疗方式的联合在机理上并没有非常完美的相互协调增效的理论基础，甚至存在化疗压制免疫的说法，具体如何用药、剂量与顺序还是有待临床、基础去探索。

　　在总生存提高不到5个月的形式下，早期将所有的治疗整合使用完，在患者耐药后的二线三项及后线治疗上可用的方案就会减少很多，临床处理难度加大。

　　还有一个现实问题是药物联合带来的经济巨压，对于一般人来说PD1+化疗的价格也很难承受得起，K药100mg售价为17918元，按照2mg/kg，3周1次算法，50kg体重的一年费用为30.46万，70-80kg为60.92万，更别谈加上化疗，经济负担非普通家庭所能承受。

　　2.PD1+化疗的安全性较差，3-4级不良反应50%-73%

　　在疗效增加的同时，联合的不良反应也迅速增加。我们只看需要临床干预处理的3级以上不良反应（AE）发生率，PD1+化疗明显更高于传统化疗，最高居然达到了73.2%之高，怪吓人。所有目前很多医生对免疫联合化疗的态度较为保守，“需要挑患者，体质是个硬条件”。

　　注：IMpower131中取的是T药+紫杉醇组vs化疗组的AE率

　　因此，要用这种方案，应该在医生的指导下，确认体质能耐受，获益大于风险，勿盲目用药而得不偿失。

　　3.靶向药单药疗效＞PD1叠加化疗，精准医疗是我们需要追求的目标

　　一个药疗效不够，再往上加一个，两个，三个。。。这是最传统的方法。医疗进步神速，精准医学已经开启了全新肿瘤治疗模式。目前靶向药单药疗效已经可以达到了70%-80%之高，就算是免疫叠加化疗，疗效还是不敌TKI（靶向药）。这个事实告诉我们，肿瘤攻克有赖于精准靶点的探索及针对，只有对症下药，才能瞄准猎物。

　　Keynote024结果就是最好的例子。在PDL1表达≥50%的特选人群中，K药单药的ORR可以达到44.8%，只要找对了适用人群，完全不需要依赖他药来叠加充数。

　　正如吴一龙教授所述，免疫NSCLC治疗的发展正走向精准治疗年代，从2015年临床试验纳入的全体患者，到2016年试验开展对患者具有低选择性，在2017年更是通过keynote024及042的高选择性（PDL1≥50%）人群中取得胜利。这种发展模式的变化及研究结果的差异，提示了免疫治疗发展逐渐走向精准方向，旨在找出获益人群以最大化PD1治疗的收益。

　　4.对EGFR/ALK突变疗效欠佳，甚至爆发进展

　　就算是PD1+化疗双方案联合，可以看到无论是K/T药目前获批的一线适应症都排除了EGFR/ALK突变，说明PD1联合化疗依然无法攻克其“死角”。试验统一数据，对于EGFR/ALK突变的NSCLC患者，使用PD1/PDL1单抗的疗效不理想，明显劣于不突变的人群。最新NCCN指南也不建议EGFR/ALK突变的患者使用PD1治疗，而是选用相对应的靶向药。究其原因，2016年ASCO会上报道了EGFR/ALK突变这两类患者的TMB表达低，可能与用PD1疗效差也有一定的关系。

　　不仅如此，有研究表明这类患者不但获益少，而且用PD1还有增加爆发进展的可能性。

　　总结

　　虽然PD1+化疗已在国内正式获批，疗效震撼，但我们应该综合考虑各种因素，比如性价比、耐受性、适应症等，勿盲目从众追寻最新，冷静思考，如何正确选择适合自己的治疗方案才是长期抗癌的应当遵循之路，以期战胜肿瘤。

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