多项卵巢癌重磅进展闪耀2019AACR

　　美国癌症研究协会年会（AACR）是全球首屈一指的癌症研究会议，于3月29日至4月3日在美国亚特兰大如火如荼的举行。在会议的最后一天，让我们看看此次大会中卵巢癌领域的最新研究。卵巢癌治疗集中在铂耐药患者和铂敏感患者以及BRAC突变中，让我们进入AACR，看看如何解决上述问题。

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　　pembrolizumab联合niraparib治疗铂耐药的卵巢癌患者

　　之前就报道，I/II期TOPACIO/KEYNOTE-162试验（NCT02657889）正在研究使用PARP抑制剂niraparib（尼拉帕尼，Zejula）加PD-1抑制剂pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）治疗复发性卵巢癌的铂类耐药患者，这些患者多为BRCA野生型和同源重组缺陷（HRD）阴性。结果（n=62，截至2018年1月）显示所有铂类耐药卵巢癌患者的总反应率（ORR）为25％。在11名具有肿瘤BRCA突变的可评估患者中，ORR为45％。AACR进一步分析免疫微环境与K药联合尼拉帕尼治疗铂耐药卵巢癌患者的关系。共收集49例复发性OC患者的肿瘤样本，为了进一步评估HRD，我们对先前报道的69个DNA修复基因进行了BROCA测序。结果：总体而言，确诊的客观反应（OR）率为18％，临床受益率为65％。通过BROCA测序评估的HRD与OR或CB无关。此外与诊断后收集的样品相比，在诊断时采集的样品对于几种免疫细胞谱系（包括细胞毒性细胞，巨噬细胞，树突细胞和NK细胞）的丰度评分显着降低。整体免疫细胞（CD45），肿瘤细胞淋巴细胞，CD8T细胞和巨噬细胞的丰度评分较低与临床受益相关，摘要号4487。

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　　复发卵巢癌患者，过表达细胞周期蛋白E1，更易从贝伐单抗治疗中获益

　　贝伐单抗是一种抗血管生成剂，经批准可与化疗联合治疗卵巢癌。似乎卵巢癌患者越对铂耐药，越能从贝伐珠单抗获益。细胞周期蛋白E1就是铂耐药的一个标志物。在这项研究中，旨在评估贝伐珠单抗在铂敏感性复发性卵巢癌中的获益，是否与无铂间期（PFI）和细胞周期蛋白E1表达有关系。回顾性评估了124例2005年至2017年在癌症中心接受CT加贝伐单抗（Bev组，n=62）和单独CT（CT组,n=62）治疗的铂敏感性复发性卵巢癌患者的数据。所有患者都接受含铂化疗药物（铂类+紫杉/多西他滨/多柔比星）。结果发现，

　　1.整体人群，中位PFS，Bev组为19.5m，CT组为16m，差异不显著

　　2.分组分析发现，PFI>12m,中位PFS为20.0m，而PFI<12m,中位PFS为15.5m(p=0.029)

　　3.过表达细胞周期蛋白E1的患者，中位PFS为15.8m，而未表达E1的患者，PFS为19.7m，(p=0.05)

　　4.PFI<12m的患者，更易从贝伐单抗治疗中获益（mPFS18.6versus10.4m,p=0.002）过表达细胞周期蛋白E1的患者，更易从贝伐单抗治疗中获益(mPFS16.3versus7.0m,p=0.010)

　　结论：化疗耐药标志物例如细胞周期蛋白E1过度表达和PFI，可以鉴定最能从贝伐单抗获益的患者，这些数据有助于辨别PARP抑制剂和抗血管生成时代的维持治疗方案，摘要号3157。

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　　AAK抑制剂Alisertib在卵巢癌中的作用

　　铂耐药是复发的高级别卵巢癌患者一大难题，PARP抑制剂可以作用于BRAC突变或者同源重组缺陷（HRD）的卵巢癌患者，但有效率也是有限且面临耐药。Alisertib(MLN8237，AL)是一种口服、选择性AAK抑制剂。Alisertib与AuroraA激酶结合抑制其活性，可能导致有丝分裂纺锤体装配的中断、染色体分离的中断、抑制细胞增殖。G2/MDNA损伤检查点可防止带有基因组DNA损伤的细胞进入有丝分裂（M期），缺乏这个检查点，就是铂耐药的机制。细胞试验发现，CP序贯AL是治疗铂耐药的一个方案。之前有项1/2期研究评估了alisertib联合每周一次紫杉醇治疗乳腺癌（I期）和卵巢癌（I期和II期）患者的活性。结果表明，alisertib加紫杉醇组与单用紫杉醇组相比，主要终点PFS明显更佳。尚需要进一步的研究。摘要号1774

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　　M6620可增强Avelumab联合铂类化疗的疗效

　　免疫检查点抑制剂联合化疗比单用效果要明显，这个已经在NSCLC中得到验证，M6620是一种有效的选择性ATR抑制剂，ATR缺失是拓扑异构酶1抑制剂合成致死效应的首要前提，提示ATR抑制或可增加肿瘤对拓扑异构酶1抑制剂的敏感,目前正在进行I期临床研究.分析M6620可增强PD-L1单抗avelumab联合化疗的疗效。我们研究了M6620和avelumab联合卡铂或顺铂在MC38小鼠结肠直肠肿瘤模型中的抗肿瘤效果。三联组合方案显示出统计学意义上更好的肿瘤生长控制，更频繁的肿瘤消退和更高的总体生存率。也为PARP抑制剂耐药复发性卵巢癌患者提供一个治疗方案。摘要号2269

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　　分析中国肿瘤患者BRAC1/2基因突变

　　BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，在DNA修复途径中起重要作用。BRCA1和BRCA2中的种系突变导致家族性和遗传性乳腺癌和/或卵巢癌。另外，BRCA1/2改变对PARPi抑制剂比较敏感。因此，实体瘤患者中BRCA1/2突变的检测对于预测对PARPi治疗的敏感性是必不可少的。

　　方法：收集5269例中国实体瘤患者的FFPE肿瘤和配对血样进行下一代测序（NGS）检测。基因组改变包括单核苷酸变异（SNV），评估短期和长期插入/缺失（Indel），拷贝数变异（CNV）和基因重排以及所选基因的融合。

　　结果：在5269例中国实体瘤患者中鉴定出300例BRCA1/2突变患者。患者包括177名男性和123名女性，中位年龄为58岁。发现BRCA1/2突变的最高的癌种是卵巢癌（24.5％）和乳腺癌（12.3％）患者。BRCA1/2突变也在其他癌种中发现，如胃癌（8.9％），胆管癌（8.8％），结肠直肠癌（7.1％），食管癌（6.1％），胆囊癌（5.1％），肺癌（4.7％），软组织肿瘤（4.1％）和胰腺癌（4.0％）。

　　SNV和短Indels（84.9％）是BRCA1/2最常见的变异类型，而基因重排和融合，CNV和长Indel的百分比分别为12.0％，1.6％和1.5％。BRCA1/2突变，224例（74.7％）患者携带体细胞突变，73例（24.3％）患者携带种系突变，3例（1.0％）患者携带体细胞和种系突变。有趣的是，所有变异类型的种系突变都是SNV和短Indel。突变位点分布在BRCA1/2基因的全部，没有观察到热点突变。

　　结论：数据显示，5.7％的中国实体瘤患者发生BRCA1/2突变。NGS靶向测序提供全面的BRCA1/2突变的准确信息。除卵巢癌和乳腺癌外，其他实体瘤中均可检测到BRCA1/2突变，这表明PARPi治疗具有潜在的临床益处。摘要号2508

　　本次AACR，在卵巢癌领域报道较多，大多也集中在临床前研究，为以后卵巢癌的治疗指引方向，希望这些临床前方案早日进入临床，让更多卵巢癌患者获益。

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