EASL肝癌治疗指南更新，跟紧最新研究方向

　　欧洲肝脏研究协会(EASL)的国际指南出炉，指导了肝癌一线、二线治疗新格局，分析了免疫靶向治疗的最新研究进展，比较了各种在研药物一二线治疗的生存获益，小编获益匪浅，在下文详细阐述。

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　　EASL指南一览

　　EASL指南根据证据水平和推荐强度，提出了肝癌的治疗建议，国际指南中认可的治疗方法(强烈的积极建议)如绿色标注所示：一线治疗用索拉非尼、乐伐替尼，二线治疗用瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗（AFP>400ng/ml）。化疗栓塞、射频消融、经皮酒精注射、符合米兰标准的肝移植。需要更多证据支持的治疗方法(微弱的积极建议)用橙色表示：O药，降期到米兰标准等。而没有得到认可的治疗方法(强烈的消极建议)用红色表示:术后辅助治疗、化疗、其他分子靶向治疗包括舒尼替尼、利尼伐尼、布立尼布、tivantinib、厄洛替尼、依维莫司等。

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　　索拉非尼

　　2007年，III期SHARP试验的结果显示索拉非尼与安慰剂相比具有生存优势(中位OS:10.7个月vs7.9个月，P<0.001)，这标志着晚期HCC治疗的突破。有意思的是，后续的研究发现，HCV+、中性粒细胞与淋巴细胞比值低的患者使用索拉非尼更能获益，索拉非尼治疗BCLCB期HCC患者的中位OS为15-20个月。索拉非尼治疗Child–PughA级肝细胞癌患者的中位OS为13.6月，治疗Child–PughB级肝细胞癌患者的中位OS为5.2月。

　　随后一系列药物挑战索拉非尼，如舒尼替尼，布立尼布，利尼伐尼，多韦替尼，尼达尼布，但是可惜的是，这些药物都没能显著延长OS，均以失败告终，无法撼动索拉非尼的地位。

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　　乐伐替尼

　　一项Ⅲ期试验证实乐伐替尼对比索拉非尼治疗HCC患者的非劣效性OS，OS:13.6月vs12.3月。乐伐替尼的PFS和OS远超索拉非尼:7.4月vs3.7月，24.%vs9.2%。亚组分析发现，AFP>200ng/ml的患者相较索拉非尼，乐伐替尼更能获益。乐伐替尼的不良反应发生率高于索拉非尼：43%vs30%，乐伐替尼组高发高血压；索拉非尼组高发手足皮肤反应。目前还没有对索拉非尼和乐伐替尼进行成本效益比较的研究报告，也没有生物标志物预测这两种药物的疗效。

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　　瑞戈非尼

　　瑞戈非尼的小型单臂Ⅱ期研究证实了其在肝癌二线治疗的抗肿瘤活性。在III期RESOUCE研究中，瑞戈非尼VS安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，OS分别为10.6:7.8个月，P<0.0001，降低了37%的死亡率。ORR相比为：11%：4%，DCR相比为：62%：36%。与其他研究不同的是，本试验要求患者不仅索拉非尼耐药，而且至少接受索拉非尼治疗一段时间(28天内至少20天每天400mg)。瑞戈非尼还显著改善了次要终点，包括TTP(HR0.44,95%CI0.36–0.55;P<0.0001)和PFS(HR0.46,95%CI0.37–0.56;P<0.0001)。随后对索拉非尼治疗开始至死亡期间的总生存期进行评估，瑞戈非尼组的中位OS为26个月，安慰剂组的中位OS为19个月。

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　　卡博替尼

　　卡博替尼是一种小分子多靶点TKI，除了对VEGFR的抑制作用，还可以抑制MET和AXL。值得注意的是，HGF受体MET参与了HCC的发病机制和索拉非尼的耐药机制。在一项随机Ⅱ期研究评估了卡博替尼对初治HCC和索拉非尼耐药HCC患者的疗效，发现中位PFS为5.5月，41例患者中仅2例患者部分缓解，最终试验停止。

　　后续开展了一项全球性、随机、安慰剂对照、III期临床试验（CELESTIAL），与其他研究不同的是，71%的患者既往接受过一线治疗，29%的患者既往接受过2线治疗，结果发现，卡博替尼组的中位OS为10.2月，安慰剂组的中位OS为8.0月，P=0.0049。对于只接受过索拉非尼治疗的患者，卡博替尼的中位OS为11.3月，安慰剂的中位OS为7.2月。基于这项研究，2019年1月14号，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。

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　　雷莫卢单抗

　　与小分子TKIs不同，雷莫卢单抗是一种抗VEGFR2的单克隆抗体，在REACH研究中，虽然主要研究终点的OS是阴性的，但对于AFP高（≥400ng/ml）的患者。OS可达到7.8个月，比安慰剂组4.2个月明显延长，P=0.006。REACH-2研究中，发现对于AFP≥400ng/ml的患者，雷默卢单抗对比安慰剂的OS也是显著延长：8.5月vs7.3月，P=0.0199。由此，雷莫卢单抗成为第一个对生物标志物选择的HCC人群具有临床效益的药物。值得注意的是，约40%的晚期HCC患者血清AFP达到了400ng/ml，这一特点与预后不良有关。有研究表明，HCC中AFP升高与高度的微血管密度和VEGFA表达水平高有关，为雷莫卢单抗的应用提供了理论依据。

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　　纳武单抗

　　肝癌作为免疫源性的器官，早期就被认为对免疫治疗PD1单抗会有比较好的疗效，最终各种临床试验也证实。百时美的opdivo（nivolumab）通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6月、二线OS为15.6月和15月。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。二线已用，一线应用前景可期。

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　　生存获益总结

　　在一线治疗中，分析各个药物对比索拉非尼治疗肝癌的生存期，发现只有乐伐替尼的OS对比索拉非尼为非劣效性，厄洛替尼+索拉非尼、linifanib、brivanib和Y90内放射治疗对比索拉非尼均没有延长OS。甚至sunitinib与索拉非尼相比，索拉非尼更能生存获益。

　　在二线治疗中，瑞戈非尼和卡博替尼生存获益显著，雷莫卢单抗治疗AFP≥400ng/mlHCC的生存获益明显，brivanib、tivantinib和依维莫司并没有生存获益。

　　参考资料：

　　Moleculartherapiesandprecisionmedicineforhepatocellularcarcinoma

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