AACR第二棒：O药4年OS出炉，多个牛药竞刷存在感！

　　今年3月29日-4月3日在美国ATLANTA举办的AACR（美国癌症研究协会）年会正在召开。昨天已经分享了十大难治肿瘤的新治疗研究。今天，再给大家汇总新的研究报告。

　　一、非小细胞肺癌：O药二线治疗4年OS率出炉

　　近日，AACR会议上报道了一项经治晚期非小细胞肺癌患者使用O药（纳武单抗）治疗的长期生存汇总分析结果，该数据来自于四项临床研究（CheckMate-017，-057，-063和-003;n=664）。研究者对使用O药的NSCLC患者的总生存期进行了估算。

　　汇总分析结果显示，在所有接受O药治疗的患者中，有14%在四年后仍然存活。值得注意的是，在PD-L1≥1%与<1%的患者群体中，四年总生存（OS）率分别为19%与11%。

　　总生存期探索性分析发现，在6个月时完全或部分缓解的患者群体中，58%使用O药的患者四年后仍存活，而使用多西他赛的患者仅为12%。在6个月时处于疾病稳定的患者群体中，19%使用O药的患者四年后仍存活，而使用多西他赛的患者仅为2%。

　　在所有四项临床研究中，O药的长期安全性数据与已知不良事件情况一致，并未发现任何新的安全性信号。使用O药的患者因治疗相关不良事件导致的停药率为8.7%。最常见的治疗相关不良事件为疲劳（占患者总数的21.7%）。

　　这个汇总首次揭示了患者对O药的应答情况与此后多年的生存获益相关，能够更加全面地了解患者长期生存情况，也为O药二线治疗非小细胞肺癌患者提供了更好的参考依据。

　　二、durvalumab治疗非小细胞肺癌：组织/血液TMB分层价值

　　会议上报道了TMB可作为德瓦鲁单抗（I药，durvalumab）治疗非小细胞肺癌患者的预测指标，该结果依据一项三期的MYSTIC试验数据的分析,该试验纳入了1118例初治的IV期非小细胞肺癌患者（无论PD-L1表达状态如何）,随机接受I药单药治疗、I药+tremelimumab联合治疗、含铂化疗。主要比较三个组不同TMB分层条件下的OS及PFS。

　　初步分析选择了PD-L1表达≥25%的肿瘤患者。结果显示：三个组的OS分别为16.3个月、11.9个月、12.9个月，前两组与化疗组相比，OS并没有显著提高。

　　（1）组织TMB（tTMB）表达水平分层分析

　　根据组织TMB表达水平进行亚组分析，研究表明：肿瘤患者组织TMB≥10mut/mb人群中，总生存时间(os)分别为I药单药治疗组18.6个月、I药+tremelimumab联合治疗组16.6个月、化疗组11.9个月。相比化疗，一线I药治疗或I药+tremelimumab联合治疗的均表现出了更好的疗效，但I药组与化疗组相比差异并没有达到统计学意义。

　　对tTMB≥16Mut/mb(N=319)的患者进行分析,联合治疗组的中位OS为16.5个月、I药组为11.0、化疗组为10.5个月；该联合治疗组与化疗组相比,生存危险降低了38%；24个月总生存率联合治疗组为39.1%、I药组为29.6%、化疗组为18.2%。

　　（2）血液TMB（bTMB）表达水平分析

　　809例患者中，在血液和组织样本匹配的患者组中,bTMB与tTMB均有较好的相关性。

　　血液bTMB≥20mut/mb患者中，联合治疗组的中位os为21.9个月、I药组为12.8个月、化疗组为10.0个月；联合治疗组较化疗组生存风险降低了51%；24个月OS率方面，联合治疗组为48.1%、I药组为33.8%、化疗组为19.4%。结果表明：与化疗相比,I药+tremelimumab联合治疗的总生存率显著提高,临床受益更大。12个月PFS率方面，联合治疗组为38.6%、I药组为30.3%、化疗组为2.3%。

　　在bTMB<20mut/mb患者中,各治疗组的PFS无差异。

　　研究人员还比较了PD-L1表达与bTMB≥20mut/mb(N=799)的关系。其中488例(44%)PD-L1表达≥25%、211例(19%)bTMB≥20mut/mb而只有100例(9%)患者包含这两者。结果发现这两者是独立的生物标志物，并不相关。

　　根据公布的试验数据不难看出，tTMB≥20mut/mb、bTMB≥10mut/mb的患者中，相比较化疗，患者接受I药单药或联合治疗均表现出了更佳的总生存时间，可以期待TMB成为新的免疫治疗的预测指标。

　　三、胰腺癌：Rubraca（卢卡帕尼）PFS达9.1个月

　　PARP抑制剂是治疗携带BRCA基因突变或者同源重组DNA修复机制缺失的肿瘤的一类药物，已经在治疗卵巢癌和乳腺癌方面已经表现出卓越的疗效，AACR大会上也公布了PARP抑制剂Rubraca在治疗胰腺癌的2期临床试验中也获得了积极数据。

　　该试验纳入42名晚期胰腺癌患者，既往已经接受过铂基化疗并且过去四个月中没有进展的患者（患者都有BRCA1，BRCA2或PALB2基因突变）。入组后接受Rubraca作为一线维持疗法

　　数据分析表明，在19名能够进行评估的患者中，中位无进展生存期（PFS）达到9.1个月。在这19名患者中，一名患者达到完全缓解，6名患者达到部分缓解。

　　四、二代NTRK抑制剂LOXO-195，治疗一代靶药耐药患者有效率达45%

　　大会公布了新一代TRK抑制剂LOXO-195在早期临床试验中的结果。LOXO-195能够抑制对TRK抑制剂产生抗性的TRK蛋白的活性。该试验纳入了TRK靶向药Loratrectinib、Entrectinib耐药后的实体瘤患者，其中70%既往接受过larotrectinib治疗。结果表明，整体ORR34%(10/29)，其中有TRK突变的20例患者中ORR45%(9/20)。这一研究虽然还处于早期临床阶段，但是它表明LOXO-195可能帮助解决那些对已有TRK抑制剂产生抗性的实体瘤患者的医疗需求。

　　五、二代PD1单抗M7824治疗HPV感染相关实体瘤，DCR41.9%

　　M7824是新一代PD-L1/TGF-β双靶点药物,大会报道了该药用于与HPV感染相关的实体瘤患者的疗效研究。该试验入组了43例患者，随机分入剂量递增组（M7824，0.3-30mg/kg,Q2W）与扩增组(1200mg,Q2W),数据分析表明，ORR为27.9%、DCR为41.9%，疾病缓解与PD-L1表达无关，OS为16.2个月。

　　参考：

　　1.https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2019/data-support-tmb-as-marker-for-durvalumab-activity-in-nsclc?p=1

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