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首个国产CART药物获批临床试验,精准细胞免疫离我们还有多远!

发表时间:2019-04-14 21:52:00

  在免疫治疗的范畴,PD1/PDL1单抗只是沧海一粟,近几年逐渐兴起的细胞免疫治疗,如CAR-T、TCT因体外改造、精准打击成为临床未来治疗希望所在,被肿瘤临床所看重。4月11日,上海细胞治疗集团的申报项目以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗新药“非病毒载体CD19CAR-T细胞注射液(BZ019)”获得药监局许可开展临床试验。这也是目前国内第1家通过许可的以非病毒载体制备的CAR-T细胞治疗产品进入临床。


  CAR-T细胞疗法是癌症治疗领域最当红的革命性疗法。它通过基因工程改造患者自身的T细胞,让他们携带能够与肿瘤细胞特异结合的靶标,进入人体后,可靶向结合后发挥杀伤作用,成为攻击癌症的“飞毛腿导弹”。而基因改造可以使这些细胞增殖多代后仍然保持这一靶向能力。持久、精准、利用人体免疫天性,从机理上就能感知到这种治疗方法的强大实力。


  2017年,美国FDA已批准两款靶向CD19抗原的CAR-T疗法(Kymriah和Yescarta),用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。近期,国内首家CART产品也获批准开展临床。精准的CART治疗已经离我们不远了。看一下目前该治疗方法获得的临床数据。


  首战血液肿瘤,创82%的历史高疗效


  CAR-T细胞疗法给ALL和DLBCL患者带来了新希望。对于这些患者来说,传统疗法效果有限,预后不佳。


  CART首先在淋巴血液肿瘤中获得成绩,可能此类肿瘤起源较为单一,每一个肿瘤细胞克隆一致性更强,且统一携带。是我们的CART细胞改造中容易挑选靶标并能整体歼灭。也确实获得了不错的结果。


  在DLBCL患者中,CAR-T细胞疗法AxicabtageneCiloleucel(Yescarta)不仅在临床试验中效果优异,而且最近的数据表明,其在临床实践中也有相同的疗效。早期临床数据显示,Yescarta诱导的无进展生存期(PFS)为6.18个月(ZUMA-1试验为5.8个月),输注后第30天有效率为79%,总有效率为82%。


  在ALL患者中,另一款CAR-T细胞疗法Tisagenlecleucel(Kymriah)在ELIANA研究中也获得了令人振奋的结果。2018年ASH年会上提供的最新数据中,该疗法的2年无复发生存率为62%。


  转战实体肿瘤,已有多项成功研究


  实体肿瘤并不像血液淋巴肿瘤那样起源单一,靶标并不是很好找,但是这也难不住我们的科研人员。今年,就先后报道了2项成功的试验结果。


  1.靶向间皮素的CAR-T疗法


  在由MSK癌症中心的胸外科副主任PrasadAdusumilli领导的研究中,共21名患有恶性胸膜疾病的患者(其中有19位患有间皮瘤,一位是转移性肺癌、另一位是转移性乳腺癌)接受了CAR-T治疗。结果显示,这可能是一种更有效的治疗策略。


  间皮瘤是一种与石棉暴露有关的恶性实体瘤,预后效果特别差。2003年,铂类化疗药物组合获批用于治疗这一肿瘤,当时的中位生存期只有约3个月。此外,包括默沙东的Keytruda(pembrolizumab)等在内的免疫检查点抑制剂的早期试验仅仅表现出轻微的反应率。


  PrasadAdusumilli团队设计的CAR-T(IcasM28z)靶向一种多数癌细胞表面都会表达的蛋白——间皮素(mesothelin)。这些细胞还添加了Icaspase-9“安全自杀”开关,一旦在患者体内发生意外毒性,这个开关会被启动从而消灭所有的CAR-T细胞。


  在化疗预处理后,研究人员将CAR-T细胞注入患者胸膜腔中。38周后,有13名患者的外周血中依然可以检测到CAR-T细胞,并且它们的存在与血液中间皮素相关肽水平降低50%以及肿瘤消退有关。


  除了CAR-T,研究团队还进行了PD-1的联合疗法,因为临床前研究显示,面对实体瘤,CAR-T疗法会出现“T细胞疲倦”的现象,而PD-1抗体可以重新激活这些细胞,并在小鼠试验中显现出根除肿瘤的效果。


  在接受CAR-T和至少三个周期的抗PD-1治疗的11名患者中,有8名患者的肿瘤缩小。其中有两名患者在60周和32周时一直对治疗有完全的缓解反应。


  重要的是,临床试验并没有出现CAR-T细胞相关毒性高于2级的现象,而且没有患者发生神经毒性或者细胞因子释放综合征(CAR-T细胞疗法的常见副作用)。


  PrasadAdusumilli表示,这是一项早期临床试验,对于CAR-T的长期疗效依然尚未确定。但是已有数据依然让人兴奋。而且,联合疗法并没有让每个人都受益:21名患者中有12名最终依然出现了癌症发展的情况。


  目前,MSK癌症中心已经将靶向间皮素的CAR-T技术授权给一家位于加利福尼亚州南旧金山的生物技术公司AtaraBiotherapeutics,用于进一步研究。


  2.靶向HER2阳性肿瘤:有抗癌活性


  来自贝勒医学院的MeenakshiHegde和ShobaNavai团队则是测试了靶向HER2的CAR-T疗法。结果同样让人欣慰。


  HER2是一种在许多不同的实体肿瘤类型中发现的蛋白质,最典型的莫过于乳腺癌,HER2阳性的肿瘤转移的风险相对更高。对于复发性或者难治性肉瘤患者而言,可以选择的治疗手段相当有限。


  MeenakshiHegde团队之前的研究已经证实,相比于曲妥珠单抗,靶向HER2的CAR-T细胞能够更好的靶向表达低水平HER2的肿瘤细胞。


  在Ⅰ期试验中,研究团队共招募了10名患有难治性或转移性HER2阳性肉瘤患者(其中5例患有骨肉瘤,3例患有横纹肌肉瘤,1例患有尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤),他们接受了多达3次的CAR-T细胞注射。


  结果显示,有8位患者体内的CAR-T细胞在第7天出现中位峰值扩增,并且他们可以在输注后6周检测到CAR-T细胞。其中,一位横纹肌肉瘤患者(已经转移至骨髓中)在接受CAR-T治疗后出现了12个月的缓解期,但是后来依然复发了。同样,这项研究也没有出现神经毒性,但是有2名患者出现了细胞因子释放综合征(风险大于2级)。


  研究人员表示,相比于治疗血液癌症的CAR-T细胞,靶向HER2的CAR-T细胞治疗能力更为有限。他们需要更多的患者,进行更多的验证,以确定疗效和最佳剂量。


  随着国内临床产品试验的开展及推进,相信免疫另一半壁----细胞免疫疗法将异军突起,为肿瘤治疗带来新的高潮。


  参考:好医友、医世象、生物探索等


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