首个国产CART药物获批临床试验，精准细胞免疫离我们还有多远！

　　在免疫治疗的范畴，PD1/PDL1单抗只是沧海一粟，近几年逐渐兴起的细胞免疫治疗，如CAR-T、TCT因体外改造、精准打击成为临床未来治疗希望所在，被肿瘤临床所看重。4月11日，上海细胞治疗集团的申报项目以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗新药“非病毒载体CD19CAR-T细胞注射液（BZ019）”获得药监局许可开展临床试验。这也是目前国内第1家通过许可的以非病毒载体制备的CAR-T细胞治疗产品进入临床。

　　CAR-T细胞疗法是癌症治疗领域最当红的革命性疗法。它通过基因工程改造患者自身的T细胞，让他们携带能够与肿瘤细胞特异结合的靶标，进入人体后，可靶向结合后发挥杀伤作用，成为攻击癌症的“飞毛腿导弹”。而基因改造可以使这些细胞增殖多代后仍然保持这一靶向能力。持久、精准、利用人体免疫天性，从机理上就能感知到这种治疗方法的强大实力。

　　2017年，美国FDA已批准两款靶向CD19抗原的CAR-T疗法（Kymriah和Yescarta），用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。近期，国内首家CART产品也获批准开展临床。精准的CART治疗已经离我们不远了。看一下目前该治疗方法获得的临床数据。

　　首战血液肿瘤，创82%的历史高疗效

　　CAR-T细胞疗法给ALL和DLBCL患者带来了新希望。对于这些患者来说，传统疗法效果有限，预后不佳。

　　CART首先在淋巴血液肿瘤中获得成绩，可能此类肿瘤起源较为单一，每一个肿瘤细胞克隆一致性更强，且统一携带。是我们的CART细胞改造中容易挑选靶标并能整体歼灭。也确实获得了不错的结果。

　　在DLBCL患者中，CAR-T细胞疗法AxicabtageneCiloleucel（Yescarta）不仅在临床试验中效果优异，而且最近的数据表明，其在临床实践中也有相同的疗效。早期临床数据显示，Yescarta诱导的无进展生存期（PFS）为6.18个月（ZUMA-1试验为5.8个月），输注后第30天有效率为79%，总有效率为82%。

　　在ALL患者中，另一款CAR-T细胞疗法Tisagenlecleucel（Kymriah）在ELIANA研究中也获得了令人振奋的结果。2018年ASH年会上提供的最新数据中，该疗法的2年无复发生存率为62%。

　　转战实体肿瘤，已有多项成功研究

　　实体肿瘤并不像血液淋巴肿瘤那样起源单一，靶标并不是很好找，但是这也难不住我们的科研人员。今年，就先后报道了2项成功的试验结果。

　　1.靶向间皮素的CAR-T疗法

　　在由MSK癌症中心的胸外科副主任PrasadAdusumilli领导的研究中，共21名患有恶性胸膜疾病的患者（其中有19位患有间皮瘤，一位是转移性肺癌、另一位是转移性乳腺癌）接受了CAR-T治疗。结果显示，这可能是一种更有效的治疗策略。

　　间皮瘤是一种与石棉暴露有关的恶性实体瘤，预后效果特别差。2003年，铂类化疗药物组合获批用于治疗这一肿瘤，当时的中位生存期只有约3个月。此外，包括默沙东的Keytruda（pembrolizumab）等在内的免疫检查点抑制剂的早期试验仅仅表现出轻微的反应率。

　　PrasadAdusumilli团队设计的CAR-T（IcasM28z）靶向一种多数癌细胞表面都会表达的蛋白——间皮素（mesothelin）。这些细胞还添加了Icaspase-9“安全自杀”开关，一旦在患者体内发生意外毒性，这个开关会被启动从而消灭所有的CAR-T细胞。

　　在化疗预处理后，研究人员将CAR-T细胞注入患者胸膜腔中。38周后，有13名患者的外周血中依然可以检测到CAR-T细胞，并且它们的存在与血液中间皮素相关肽水平降低50％以及肿瘤消退有关。

　　除了CAR-T，研究团队还进行了PD-1的联合疗法，因为临床前研究显示，面对实体瘤，CAR-T疗法会出现“T细胞疲倦”的现象，而PD-1抗体可以重新激活这些细胞，并在小鼠试验中显现出根除肿瘤的效果。

　　在接受CAR-T和至少三个周期的抗PD-1治疗的11名患者中，有8名患者的肿瘤缩小。其中有两名患者在60周和32周时一直对治疗有完全的缓解反应。

　　重要的是，临床试验并没有出现CAR-T细胞相关毒性高于2级的现象，而且没有患者发生神经毒性或者细胞因子释放综合征（CAR-T细胞疗法的常见副作用）。

　　PrasadAdusumilli表示，这是一项早期临床试验，对于CAR-T的长期疗效依然尚未确定。但是已有数据依然让人兴奋。而且，联合疗法并没有让每个人都受益：21名患者中有12名最终依然出现了癌症发展的情况。

　　目前，MSK癌症中心已经将靶向间皮素的CAR-T技术授权给一家位于加利福尼亚州南旧金山的生物技术公司AtaraBiotherapeutics，用于进一步研究。

　　2.靶向HER2阳性肿瘤：有抗癌活性

　　来自贝勒医学院的MeenakshiHegde和ShobaNavai团队则是测试了靶向HER2的CAR-T疗法。结果同样让人欣慰。

　　HER2是一种在许多不同的实体肿瘤类型中发现的蛋白质，最典型的莫过于乳腺癌，HER2阳性的肿瘤转移的风险相对更高。对于复发性或者难治性肉瘤患者而言，可以选择的治疗手段相当有限。

　　MeenakshiHegde团队之前的研究已经证实，相比于曲妥珠单抗，靶向HER2的CAR-T细胞能够更好的靶向表达低水平HER2的肿瘤细胞。

　　在Ⅰ期试验中，研究团队共招募了10名患有难治性或转移性HER2阳性肉瘤患者（其中5例患有骨肉瘤，3例患有横纹肌肉瘤，1例患有尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他们接受了多达3次的CAR-T细胞注射。

　　结果显示，有8位患者体内的CAR-T细胞在第7天出现中位峰值扩增，并且他们可以在输注后6周检测到CAR-T细胞。其中，一位横纹肌肉瘤患者（已经转移至骨髓中）在接受CAR-T治疗后出现了12个月的缓解期，但是后来依然复发了。同样，这项研究也没有出现神经毒性，但是有2名患者出现了细胞因子释放综合征（风险大于2级）。

　　研究人员表示，相比于治疗血液癌症的CAR-T细胞，靶向HER2的CAR-T细胞治疗能力更为有限。他们需要更多的患者，进行更多的验证，以确定疗效和最佳剂量。

　　随着国内临床产品试验的开展及推进，相信免疫另一半壁----细胞免疫疗法将异军突起，为肿瘤治疗带来新的高潮。

　　参考：好医友、医世象、生物探索等

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