2019ELCC第二棒：肺癌再爆新数据，脑转、PD1、EGFR、ALK、预测因子等进展不断

　　今年ELCC（欧洲肺癌大会）在瑞士日内瓦刚落下序幕。会议上新进展连连，肺癌靶向、免疫新的亮眼数据不少，也报道了基因检测预测治疗疗效的结果。前几天，小编已经报道过了一些重要的数据，今天再接力，继续跟进会议，给大家汇总会上几个重磅报道，带大家跟上肺癌最前线。

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　　靶向篇

　　奥希替尼大放光彩：脑膜控制率高达91%，中国原发耐药机制公布

　　1.奥希替尼治疗脑膜转移DCR达91%，OS创18.8个月新高！

　　会上报道了EGFR三代药奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）对脑膜转移的亮眼疗效，主要分析了奥希替尼80mgqd在AURA系列研究（AURA扩展队列、AURA2、AURA3及AURA17）中合并脑膜转移患者中的活性。共纳入22例T790M突变的脑膜转移（LM）晚期NSCLC患者，其中亚洲人占了82%。

　　结果显示，脑膜的ORR（客观缓解率）达到了55%，其中6例（27%）为CR（完全缓解）！脑膜的DCR（疾病控制率）更是高达91%！对于传统化疗难治的LM，奥希替尼展现了史上最满意的疗效。

　　LM患者的中位PFS（无进展生存期）为11.1个月，中位OS（总生存期）更是刷新纪录，达到了18.8个月！要知道，有LM的NSCLC患者既往的中位OS只有3-4个月左右，奥希替尼给这类预后极差的患者带来了新曙光。

　　其实，既往公布的BLOOM试验也分析了奥希替尼对LM的疗效。我们简单回顾一下，该研究纳入21例EGFR19/21突变的LM经治患者，使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例，LM的ORR为33.33%，DCR达到76.19%！并且2例达到脑脊液癌细胞的清除。将AURA研究LM患者与既往BLOOM研究对比，纵向分析的图形评估显示，两组研究有相似的非中枢神经系统肿瘤大小和LM灶的应答变化，提示奥希替尼80mg治疗LM的效果类似于160mg。

　　不愧是王牌药，奥希替尼不断带给我们惊喜，原本病情凶险的LM患者在用药后居然有半数可以活过18.8个月，打开了脑膜转移治疗新纪元。

　　2.NGS检测揭发中国患者对奥希替尼的原发耐药机制

　　会上也公布了宋勇教授团队对奥希替尼原发耐药机制的研究，用NGS二代测序探索了对奥希替尼无效的T790M阳性NSCLC患者的基因突变情况。共纳入117例用奥希替尼治疗患者，其中9例（7.69%）对奥希替尼原发耐药。经NGS分析，这9例患者仍存在EGFR敏感突变及T790M突变。另外，虽然检测到TP53、APC、STK11等突变，但这些结果与继发耐药患者相似。因此，宋教授团队认为T790M阳性患者对奥希替尼原发耐药的机制比较混杂，MET扩增、BCL2L11确实、HER2扩增、PTEN突变、EZH2突变可能是原发耐药的分子机制。

　　EGFR靶向药联合贝伐单抗治疗脑转移可延长生存期

　　大会报道了周彩存教授团队的EGFR-TKI（靶向药）联合贝伐单抗（抗血管生成药）治疗中国EGFR突变多发脑转晚期NSCLC患者的回顾性研究。共有59例患者纳入EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗，149例用EGFR-TKI单药治疗。

　　结果显示，与TKI单药相比，TKI+贝伐单抗的颅内中位PFS延长了5.8个月，为8.2mvs14m。TKI联合贝伐单抗的全身PFS亦有延长（14.4mvs9m）。另外，TKI+贝伐单抗的患者中位OS延长了7.9个月，为29.6mvs21.7m。

　　此外，TKI+贝伐单抗组具有更高的颅内和全身ORR。多元分析发现，贝伐单抗的加入与更长iPFS（HR=0.546，P<0.001），sPFS（HR=0.457，P=0.032）和OS（HR=0.467，P<0.001）显著相关。

　　EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以给具有多发脑转移的EGFR突变的NSCLC患者带来一定的临床获益，提示此种联合治疗策略可能是该类患者一个可选策略。

　　ALTA-1L数据更新：布加替尼完胜克唑，脑转移防控兼备

　　会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往治疗线数≤1（未接受过ALK靶向药）的ALK+晚期NSCLC患者，接受二代TKI布加替尼或一代克唑替尼治疗。这次报道了共275例患者的结果。

　　布加替尼全身及颅内疗效更佳

　　结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，为未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67%vs43%）。

　　另外，布加替尼及克唑替尼的ORR为71%vs60%（P=0.0678），有获益的趋势。中位DOR（反应持续时间）为未达到vs11.1个月。颅内疗效方面，对于有可测量脑转移灶患者，布加替尼ORR完胜克唑替尼（78%vs29%），并且有11%达到了CR，而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优，为67%vs17%，CR率为37%vs4%。

　　颅内PFS，布加替尼显著延长，为未达到vs5.6m。无脑转患者的PFS未成熟。

　　布加替尼展现良好脑转移及全身转移预防能力

　　布加替尼不仅对脑转有效，对脑转还具有一定的预防作用。

　　1.在初治患者中，布加替尼组的6个月及12个月脑转移累计发生率更低（4%vs15.5%，12%vs22.6%）。

　　2.在无脑转患者中，布加替尼组的6个月及12个月全身转移累计发生率更低（12.6%vs20%，20.2%vs36.8%）。

　　无论是脑转移或是全身转移，布加替尼都可以起到防转移于先的作用。

　　布加替尼治疗既往为接受过TKI的ALK+患者，从各方面疗效来看都优于克唑替尼，并且还具有降低脑及全身转移风险的作用。

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　　免疫篇

　　IMpower150再分析：免疫或可用于EGFR-TKI耐药后治疗，PFS显著获益

　　IMpower150纳入既往未经化疗的晚期NSCLC患者，随机分为A组阿特珠单抗（atezolizumab，T药）+化疗（卡铂+紫杉醇）为，B组阿特珠+贝伐单抗+化疗，或C组贝伐+化疗治疗。该研究的阳性结果已获得FDA批准适应症。这次ELCC会上报出了研究中EGFR患者（占总人群的10%）的亚组分析，其中重点分析了至少经过一种TKI治疗失败后的患者疗效。

　　对于EGFR突变患者，B组（四药联用）的中位PFS及中位OS均优于C组（贝伐+化疗），PFS为10.9mvs6.9m，OS为未达到vs18.7m。A组与C组的PFS及OS无差异。ORR亦是B组最佳，为71%（A组36%，C组42%）。这些结果之前已经报过，小编不再赘述。本次的重点是，亚组分析发现，B组中既往接受过TKI治疗失败患者的中位PFS同样得到了延长，为B组9.7mvsC组6.1m。

　　生存期方面结果雷同，B组中对TKI耐药患者的中位OS有延长的趋势，为B组未达到vsC组17.5个月，相信随着随访时间延长能体现出显著差异。

　　IMpower150不仅打破了EGFR突变患者无法从免疫中获益的“条规”，更是证明了该类患者在靶向耐药后仍有可能获益于免疫治疗，为EGFR-TKI耐药患者带来新希望。

　　MYSTIC研究再分析：后线治疗混淆OS结果，I药实际生存获益更明显

　　先复习下MYSTIC结果，研究纳入的初治晚期NSCLC患者随机为I药（durvalumab，Imfinzi）单药，I药+tremelimumab（CTLA4单抗），或铂类化疗治疗。试验虽然达到了OS终点，但是I药单药在PDL1≥25%患者的中位OS优势并不显著（P=0.036＞0.01），只能说有统计学差异。不是说免疫对长生存获益有优势吗？怎么OS延长还不明显？这次大会上专家重点指出，研究中的化疗组患者在治疗进展后，部分患者也接受了免疫治疗，从而影响总体OS的判断。以下细说分析。

　　如下表，PDL1≥25%人群中，化疗组患者在治疗进展后，绝大部分（67%）都接受了免疫治疗，继而也能从免疫治疗获益。

　　进一步分析后续治疗中的不同线数，化疗组有一半患者2线接受了免疫治疗，其中使用最多的是nivolumab（O药）。

　　采用two-stagemodel（IPCW和RPSFT）对后续免疫治疗的影响进行校对后，durvalumab相比化疗的OS获益更加明显。中位OS从校对前的16.3mvs12.9m拉开到16.2mvs11.5m，HR由0.76变为0.66，P值也从0.036降到0.002，I药OS明显优于化疗。

　　本次结果告诉我们，对于PDL1≥25%患者，无论是一线的I药OS获益或是化疗组后线用O药免疫治疗，都提示免疫治疗有着长生存获益的优势。

　　OS延长7.6个月，亚裔患者可以从PD1获益更多

　　会上报道了选取POPLAR和OAK研究中接受PDL1单抗atezolizumab（T药）治疗的亚裔和白人390例患者的疗效差异（摘要号117O）。比较两人种间基线临床病理特征、预后及血基因检测结果的差异。

　　结果发现，亚裔较白人患者中位OS延长了7.6个月，为18.7vs.11.1月（P=0.005）。入组患者中亚裔较白人患者吸烟者更少、中位肿瘤直径总和（BLSLD）更小，EGFR突变频率更高，PD-L1阴性比例更高、血肿瘤突变负荷（bTMB）更低。

　　回归分析显示人种是OS的独立预后因素（亚裔vs.白人：HR0.647，P=0.021）。此外，体能状况（PS）、组织病理类型、BLSLD和转移数量也同OS相关。基因STK11、EGFR、KEAP1、POLE、GRM3、ATM和STAG2突变与免疫治疗疗效相关，而TP53、KEAP1、APC、RB1、CREBBP、EPHA5和STAG2突变与OS相关。亚裔和白人患者各基因突变频率存在差异，EGFR（23.8%vs8.5%），TP53（30.2%vs46.9%）和STK11（1.6%vs12.3%）突变差异显著（均P<0.05）。

　　结果来看，虽然PFS无差异，但在PDL1表达及TMB比白人更低的情况下，亚裔患者还能有生存期的延长，对于我们中国人来说是个大好消息。当然，影响免疫治疗疗效的因素较多，也不排除其他混杂因素的干扰，特别是EGFR、STK11等基因突变频率的不同可能是导致OS差异的原因之一。

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　　疗效预测因子篇

　　恩沙替尼结果跟进，ctDNA的NGS或可预测疗效/耐药

　　国产ALK-TKI恩沙替尼也亮相ELCC大会。会上报道了这款即将在国内上市（CDE已受理）的靶向药疗效及ctDNA下NGS对其疗效、耐药的监控结果。

　　该研究纳入76例ALK+晚期NSCLC患者，其中18%患者为初治，22%患者未接受过ALK-TKI治疗。

　　ALK变体的检测：血液活检74%(56/76)患者检测出与疾病相关的基因改变，最常见的是ALK融合，其中主要就是EML4-ALK融合占了80%(45/56)，有多种变体(V1、V2、V3和V5)

　　一致性方面：22名接受血液和组织活检测患者中有91%(20/22)的一致性，另外双阴性的患者的缓解率也有80%。

　　ORR为48.7%，DCR87.8%；颅内ORR66.7%，颅内病灶控制率92.8%。

　　而下图显示，即使患者未检测出携带ALK融合变体，也能很好的对ensartinib产生应答；而V1、V2/V5的PFS长于V3，但由于样本太小没有统计学意义。

　　治疗过程中的血液活检动态变化：产生临床缓解的过程中检测到ALK融合的等位基因频率的降低，而在疾病进展前后可以观察到频率上升和/或出现新的ALK突变。

　　ctDNA动态监测可分析肿瘤缓解并且鉴定出获得性耐药的突变情况。

　　多形性肺癌治疗探索：MET拷贝数或将引导治疗方案选择

　　多形性肺癌作为肺肉瘤样癌的亚型之一，发病率较低且对化疗不敏感，极易发生远处转移，预后较差。研究发现MET14突变是肉瘤样癌的高频突变基因，多形性肺癌中MET14突变率约为20%，同时MET14突变可伴随MET基因扩增。

　　2019ELCC中Januszewski教授在纳入的92例多形性肺癌患者中进行PD-L1、MET突变及扩增的检测，结果表明PD-L1中位表达评分为44%。6.8%的患者存在MET14跳跃突变，2.7%的患者存在MET错义突变，总体突变率为12.3%，且PD-L1的表达与MET突变无相关性。36%患者MET拷贝数CN>2.2，其中位PD-L1表达（37.5%）低于METCN<2.3（50%）；METCN<2.3病例中PD-1高表达发生率显著高于METCN>2.2（50%vs26.1%，P=0.06）。多形性肺癌具有高水平的PD-L1表达，且MET扩增与PD-L1表达呈负相关。

　　综上，METCN的不同可影响PDL1表达，或许将来可作为多形性肺癌用PD1或TKI的预测指标。不同驱动基因与免疫治疗的关系及治疗模式应个体化对待，不可一概而论。

　　血液TMB预测化疗疗效

　　另一项报道也是通过再次分析OAK和POPLAR研究，探讨血液bTMB对多西他赛疗效的预测作用。结果显示，如果检测的bTMB≤7SNVs/Mb，这样对多西他赛的治疗效果是好的，正好和免疫治疗的高TMB具有互补作用，而这个互补作用将来可以指导我们经过bTMB的检测，选择对免疫治疗有效的病人和对化疗治疗有效的病人，达到精准治疗。

　　在临床上大概有20%-30%的病人由于种种原因拿不到足够的样本，无法做组织tTMB的分析，这就大大限制了精确治疗的效果。因此应运而生的就是通过外周血的bTMB，通过采取5-10毫升外周血，就可以对肿瘤突变负荷进行分析。通过POPLAR研究和OAK研究分析，可以看到bTMB和tTMB是高度一致的，也就是说能够替代或者是补充tTMB的预测效果。

　　虽然本次结果的临床如何运用还有待考究，但是未来或许bTMB有可能成为指导我们来选择对免疫或化疗治疗获益的患者。

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