研究发现罗氏CEA-CD3双抗药物治疗结直肠癌产生耐药的最新机制

　　免疫疗法已经成为一种令人兴奋的癌症治疗手段，然而仅适用于一小部分患者，目前还没有被证实的办法区分哪些人会受益于哪些人不会，也没有办法提高应答者的数量。

　　肿瘤细胞可以通过改变它们表面的斑点(癌蛋白)，以及切断细胞表面的一个关键分子，使新的免疫疗法更难发现它们。

　　4月14日，一项发表在JournalforImmunotherapyofCancer上、由英国癌症研究所、英国癌症研究所NIHR生物医学研究中心和皇家马斯登共同资助的研究发现，通过评估实验室中生长的微型肿瘤(类器官)内的分子变化，有望确定最有可能对新型免疫疗法-罗氏在研Cibisatamab(CEA-TCB)双特异性抗体-产生反应的结直肠癌(CRC)活检样本。

　　此外，研究人员鉴定了可能与Cibisatamab联合使用的现有药物，使其对更多的患者有效。他们的发现可能有助于提高Cibisatamab的有效性，并为评估患者在实验室是否会对免疫疗法产生反应开辟了道路。

　　1、CEA-有希望的结直肠癌靶点

　　结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡率的第三大常见原因。自从采用抗血管内皮生长因子(VEGF)和抗表皮生长因子(EGFR)靶向治疗以来，转移性CRC患者的总体生存中位数已增加到24个月以上。Trifluridine-tipiracil(TAS102)和多激酶抑制剂regorafenib是最近发展起来的第三种治疗方案，但它们的生存益处很有限。因此，需要新的治疗方法来进一步改善转移性CRC患者的预后。

　　检查点抑制剂可以显著提高一些肿瘤类型的存活率，包括超突变微卫星不稳定(MSI)CRCs，但检查点抑制剂在微卫星稳定(MSS)CRCs中没有活性。在MSICRCs中大量编码新生抗原的突变被认为可以促进自发免疫反应，细胞毒性CD8+T细胞浸润增加，癌细胞通过上调PD-L1来抑制这种浸润。

　　不幸的是，只有约5%的转移性CRCs表现出MSI表型。因此，检查点抑制剂的益处目前仅限于一小群CRC患者。

　　Cibisatamab(CEA-TCB)是一种T细胞双特异性抗体，结合癌细胞上的癌胚抗原(CEA)和T细胞上的CD3。该结构使得Cibisatamab的一只“手臂”附着在CEA上，这种分子存在于几种类型的癌细胞表面，在肠癌中非常常见，因此被用来检测这种疾病；另一只手臂拉过来，激活T细胞，促使其攻击肿瘤。

　　T细胞重定向双特异性抗体的一个主要优势是，它们可以独立于新生抗原负载介导T细胞对癌细胞的识别。CEA在许多CRC细胞表面过表达，Cibisatamab是一种有前途的非高突变MSSCRCs免疫治疗药物。

　　Cibisatamab在T细胞上有1个CD3ε链的单结合位点和2个CEA结合位点(其调节对细胞表面CEA中高表达的癌细胞的结合亲和力)。这避免了靶向具有低CEA表达水平的健康上皮细胞。通过与癌细胞表面上的CEA和T细胞上的CD3的结合引发T细胞活化，细胞因子分泌和细胞毒性颗粒释放。

　　I期试验显示，至少两种既往化疗方案失败的CEA表达转移性CRC患者中，分别有11%(4/36)和50%(5/10)的患者接受单药治疗或联合PD-L1抑制抗体治疗后表现出抗肿瘤活性，且放射学收缩。

　　基于这些结果，CEA是MSSCRC中用于免疫疗法的最有希望的靶抗原之一。

　　2、跨越耐药性，增强反应

　　在上述剂量递增试验中，尽管有些患者的治疗剂量低于最终推荐剂量，但反应率仍然表明，有一组肿瘤对治疗具有耐药性。

　　根据外周血单核细胞的体外杀伤实验，CEA的表达是Cibisatamab敏感性的主要决定因素，因为只有表达中等至高CEA水平的细胞系才容易受到T细胞介导的杀伤。相比之下，Cibisatamab的敏感性与CRC驱动基因如APC、TP53、KRAS和BRAF的突变无关。

　　鉴于早期试验中有希望的结果，研究人员想找出一些CRC对治疗产生耐药性的原因，并找出使其对更多患者有效的方法。

　　最近开发的方案允许癌细胞的扩增和长期繁殖，如来自CRC活检的患者衍生的类器官(PDO)。与几十年前建立的癌细胞系相比，PDOs能更好地代表患者肿瘤的生物学特性。所述癌细胞系通常在几十年前建立，并且在长期培养期间经历了变化。此外，从患者身上快速生成模型系统的能力，使疾病阶段和既往治疗历史能够与临床试验新药物的患者相匹配。

　　该研究中，研究人员从8名CRC患者身上提取了活检样本，并利用ICR开发的一项创新技术，在实验室中培育出他们肿瘤的微型复制品-类器官。

　　CEA在患者衍生的CRC类器官中具有表达异质性，重要的是，在DLD1或MKN-45细胞中不存在与PDO样品中观察到的相似的表达异质性。这支持PDO比已建立的细胞系更好地代表CRC的分子异质性的观点。

　　研究小组发现有三组细胞——肿瘤中大多数癌细胞表面CEA水平高的细胞，大多数细胞表面CEA水平低的细胞，以及混合细胞。

　　在CEA水平较高的肿瘤中，Cibisatamab治疗使其生长速度降低了96%，但在CEA水平较低的肿瘤中仅降低了20%，在CEA水平混合的肿瘤中降低了53%。

　　使用专门的设备，研究人员分离出具有高或低CEA水平的单个细胞，静置一个月，然后重新生长成肿瘤。他们发现再生肿瘤中的CEA水平发生了变化，这表明细胞可以迅速切换到另一种状态，并利用这种状态来躲避免疫治疗。

　　重要的是，通过仔细观察在微型肿瘤中活跃的基因，他们发现表面CEA水平较低的肿瘤细胞在WNT信号通路中具有更强的活性。

　　WNT途径靶向药物-端锚聚合酶抑制剂和porcupine抑制剂治疗CRC微型肿瘤可以用来逆转这一过程，提高CEA水平，增强肿瘤对免疫疗法的反应。

　　3、总结

　　综上，CEA表达异质性在来自治疗抗性转移性CRC的类器官中是常见的，并且这在体外赋予Cibisatamab抗性。而这是否与Cibisatamab耐药性相关，应在临床试验样本中进行研究。CEA的表达可以通过抑制WNT/β-连环蛋白途径在药理学上得到增强，这表明联合治疗有可能提高Cibisatamab的临床疗效。

　　参考出处：

　　https://www.icr.ac.uk/news-archive/cancers-change-spots-to-avoid-immunotherapy

　　https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0575-3

　　https://www.biooncology.com/pipeline-molecules/cea-tcb.html

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