全面了解肺癌免疫治疗的临床实践方向

　　目前我们知道癌症治疗包括以下几种方法：外科手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗。自2013年《自然》杂志将免疫治疗评为“年度十大科学突破”之首以后，免疫治疗就赢得了众多关注，那么免疫治疗到底是很么什么呢？

　　传统观念上的免疫治疗(immunotherapy)是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。而肿瘤的免疫治疗旨在激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀灭癌细胞和肿瘤组织。与以往的手术、化疗、放疗和靶向治疗不同的是，免疫治疗针对的靶标不是肿瘤细胞和组织，而是人体自身的免疫系统。简单来说，免疫治疗就是激活人体免疫系统，恢复人体自身免疫功能平衡，让人体可以正常清除细菌、病毒、肿瘤细胞。

　　在肺癌治疗中，免疫治疗已经成为一大热点。对于免疫治疗在肺癌治疗中的应用想必大家有挺多疑问，在肺癌治疗中，到底哪些患者能够从免疫疗法中获益，接下来我们就和各位觅友聊一聊这个话题。

　　一、肺癌患者处于免疫功能抑制状态，直接影响到生存时间

　　研究表明肺癌患者的免疫功能处于免疫功能抑制状态，最早观察肺癌患者免疫功能状态的报告是1968年由Krant等[1]发表的，他们以73位肺癌患者为研究对象，将肺癌患者与其他肺部疾病患者相比，发现肺癌患者对硝基氯苯(DNCB)的迟发变态反应减弱，而且循环血中淋巴细胞数比正常计数减少50%。进一步分析患者血液中淋巴细胞数目与生存时间的关系，发现肺癌患者循环血中淋巴细胞数目减少与患者的生存时间缩短密切相关。这一研究显示，肺癌患者处于免疫功能抑制状态，这种状态直接影响到患者的生存时间。

　　要知道免疫系统是我们身体对抗诸如细菌或病毒传染最好的防卫军。它是由白血球、免疫体和抗体组成的复杂网络，当我们受伤时，它可以帮助伤口愈合，并且保护我们身体免受外来病毒的侵袭。它也可以防止我们身体细胞再生时由基因突变引起的肿瘤或癌症病变。淋巴细胞的数目减少，会使免疫系统的平衡被破坏，我们的身体也变得脆弱，免疫治疗也正是从这一角度出发，寻找肺癌患者的免疫治疗途径。

　　二、肿瘤免疫治疗并非强化免疫，而是寻找患者的免疫缺陷

　　在以往我们认为免疫治疗应该是强化免疫，但过去的事实证明这一思路是错误的，免疫功能并不是越强越好，而是要维持免疫功能平衡，不会太强，以致于损伤正常细胞，不会太弱，以致于对肿瘤细胞没有杀伤力。在2018世界肺癌大会上，来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授说到，肿瘤是由于免疫有漏洞有缺陷而发生发展，免疫治疗的目标应该是寻找存在的漏洞，而非强化免疫。

　　目前大火的免疫治疗药物PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，就是从这一角度出发，PD-L1高表达从而抑制T细胞作用（T细胞免疫功能主要是抗细胞内感染、瘤细胞与异体细胞等），所以对症下药，利用抗体关闭PD-1/PD-L1通路，使T细胞作用不被抑制，增强自身免疫反应，使得人体自身的免疫系统能够发现并攻击癌细胞，打破肿瘤免疫逃生机制，从而抑制肿瘤，实现治疗癌症的目的。

　　免疫治疗要找准患者免疫缺陷的部分，然后研究弥补缺陷的方法，根据患者的不同情况，精准治疗。而精准治疗的前提就是精准判断免疫缺陷的部位，只有这样才能提高免疫治疗的效率。从而把不能被免疫系统发现的癌细胞显示出来，但哪些患者有免疫功能缺陷，这就需要我们寻找生物标记物作为明确免疫缺陷的航标。

　　三、目前主要主要从以下五大方向推进了免疫治疗在肺癌中的临床实践

　　方向一

　　驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的进展：疗效甚佳

　　目前中国肺癌患者中，三分之二的患者肿瘤基因检测都是驱动基因突变阴性，所以免疫疗法的出现，对于我国这部分肺癌的临床实践有很大的指导意义。

　　在中国，获批用于肺癌治疗的免疫疗法药物有两种，使用在二线治疗的O药和联合化疗使用在一线治疗的K药，免疫治疗的地位已经从二线方案上升为一线方案，运用方法由单药使用拓展为联合用药。

　　一项关于单抗+化疗与单一化疗的临床Meta分析[2]比对发现，免疫+化疗的联合方案可以使客观缓解率（ORR）由单药的23%提高到免疫联合的61.4%，同时无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）也有相应改善的趋势，总的来说就是免疫联合化疗对比单药化疗有更好的治疗效果。

　　同时，一项研究分析发现[3]，在组织多肽特异性抗原（TPS）＞50%的NSCLC患者中，PDL1表达越高，患者使用免疫检查点PDL1抑制剂发的疗效越好，PDL1是一个可预测免疫治疗持续获益的生物标记物。另一项研究[4]也显示，在PDL1高、中、低表达的三个亚组中，PDL1抑制剂均有疗效，但PDL1低表达患者获益的程度确实与高表达组有区别，证明了PDL1的表达与PDL1抑制剂的疗效具有线性正相关关系。

　　这提示我们在一线、二线乃至后线治疗中，想要达到更精准的治疗，尽可能检测患者的PDL1表达强度，提高治疗效率，减少毒副反应。至于EGFR/ALK驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者的二线治疗，可以不做检测，可以考虑直接使用已经获批的O药。

　　方向二

　　驱动基因阳性NSCLC患者中的进展：免疫治疗的疗效有限

　　综合一线、二线患者使用免疫治疗的统计数据，客观事实是：驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，即使PDL1高表达的患者可以运用PDL1抑制剂进行治疗，但疗效仍有限。虽然今年有一项研究发现[5]，免疫治疗+厄洛替尼治疗阳性突变患者的临床疗效不错，但由于其样本仅有20例，容量太小，仍需大样本的研究进一步证实确认。肺癌诊疗指南上建议，EGFR/ALK驱动基因阳性的肺癌患者应当首选靶向治疗。

　　方向三

　　局部晚期NSCLC患者中的进展：免疫治疗有助于延缓肺癌复发的时间

　　局部晚期NSCLC患者常规进行放化疗后随访，当复发后再次进行治疗。一项对放化疗以后的患者进行的研究[6]发现，让一组患者遵循常规服用安慰剂和随访，另一组则使用12个月的PD1单抗治疗。单抗组的PFS和OS的结果很理想，能够降低死亡总风险32%。这将可能改变IIIa期患者局部放化疗后的临床实践活动，患者可以不必等待、观察随访、复发后再治疗，完全可以在放化疗后加用免疫治疗，减少癌症的复发和转移。

　　Fig4.针对局部晚期NSCLC患者研究的纳入标准与具体分组

　　不过，韩教授也提及，这一研究同样发现使用免疫治疗1年肯定提高了毒副反应的发生，其中亚洲患者的肺炎发生率升高，这将在一定程度上限制了免疫疗法的应用。我们在对患者使用免疫治疗时，应特别注意免疫相关炎症的发生。

　　方向四

　　NSCLC患者早期新辅助治疗

　　研究发现，免疫疗法如果进一步前移到患者实行手术前，和化疗一起作为新辅助治疗的一部分，同样能获得较好的疗效。目前相关研究还在进行中，暂未得到明确的定论。

　　方向五

　　在小细胞肺癌（SCLC）患者中的进展：有一定疗效

　　在过去的30-40年中，SCLC患者的主力治疗方案一直是化疗，免疫治疗徒劳无功。

　　但近来研究发现[7]，标准化疗+免疫药物Atezolizumab（T药）能使患者的OS改善，从10.3个月的生存期延长到12.3个月，虽然ORR和PFS的结果仍为阴性。这说明，免疫治疗在SCLC患者的维持、巩固阶段有效，但在初期阶段疗效不佳。由于Atezolizumab在NSCLC患者中有丰富经验，故而其在SCLC患者中的毒副反应尚可控。

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