肝癌治疗新方案：K药+乐伐替尼+来那度胺

　　近日我们平台的一位肝癌患者给我们反馈了经过目前治疗方案后的肿瘤标志物检查报告结果，AFP为1.8ng/ml，CT结果也显示缩小了一半，疗效喜人。

　　经询问，患者的治疗方案为乐伐替尼+PD-1+来那度胺联合用药方案，治疗的不良反应患者可耐受。主治医生给患者制定的三药联合的方案临床上不多见，但细想也不是毫无根据。我们知道乐伐替尼和PD1都是肝癌领域新进的新药新星，成为一线二线治疗的首选。去年的ASCO大会报道了PD1联合乐伐替尼，DCR100%

　　PD1联合乐伐替尼，DCR100%

　　用药方案：乐伐替尼8mg/天或12mg/天+K药200mgq3w

　　结果显示：DCR在剂量递增组及扩展组都是100%,即所有的患者在接受联合治疗方案后病情都得以控制。有效率在两组不相同，递增组为66.7%，扩展组为35%,但是扩展组具有完全缓解的患者。

　　疗效持续时间上，30例患者中有23例仍然持续有效，疗效持久。中位PFS为9.69个月。

　　那么问题来了，为何要加上来那度胺这个药物呢？这个药又是什么呢？这个药可以治疗肝癌吗？首先让我们了解一下来那度胺这个药物。

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　　来那度胺作用机理

　　了解来那度胺之前，不得不提的就是沙利度胺（反应停）。该药可以使单核细胞合成TNF-α的能力大大下降，TNF-α减少了，则肿瘤新生血管的能力大大减弱，血管减少了，则肿瘤可能就会因为缺乏营养而饿死，还可以减少肿瘤通过血液转移到其他部位的概率。来那度胺是沙利度胺的“加强版”产品，不仅疗效优于前者，而且具有更小的副作用，所以，来那度胺被称为免疫调节剂的第二代产品。

　　来那度胺经过大量基础和临床验证的作用机制包括：

　　1）通过调节复杂的免疫调控网络，促进患者的T细胞、NK细胞功能恢复，改善肿瘤微环境；

　　2）对肿瘤细胞有着直接的杀伤作用；

　　3）抑制血管生成.在分子水平上，来那度胺已被证明与泛素E3连接酶相互作用并靶向该酶降解Ikaros转录因子IKZF1和IKZF3。

　　这一机制是出乎意料的，因为它表明，来那度胺的主要作用是重新定位酶的活性，而不是阻断酶或信号通路的活性，从而代表一种新的药物作用模式。也就是说来那度胺的致畸和抗肿瘤性质是可以被分离。因此后期来那度胺逐渐从血液肿瘤应用逐渐扩展至实体肿瘤治疗。

　　目前它被FDA批准适应症为：合并地塞米松治疗多发性骨髓瘤（MM）；作为接受过自体造血干细胞移植的MM后的维持治疗。然而很多患者朋友不知道的是它也可以用在肝细胞肝癌上。今天小编就为大家汇总一下来那度胺在肝癌（HCC）的各种使用。

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　　来那度胺单药治疗一线进展的HCC患者，DCR为53.0%

　　在一期开放标签，单臂，研究者自发的II期临床研究中中，评估了来那度胺作为晚期HCC患者二线治疗方案的安全性和有效性。该试验受试者均经过一线全身治疗进展或不耐受，BCLC分级为晚期HCC，ECOGPS评分为0-1，Child-Pugh肝功能评级为A。受试者口服来那度胺25mg每天，28天为一个周期，直到疾病进展或死亡。

　　试验结果显示，55名患者入组此次研究，患者无进展生存周期达到6个月的概率为9.1%，mPFS为1.8个月，mOS为8.9个月，没有患者获益完全缓解，7名患者部分缓解，22名患者疾病稳定，DCR为53.0%。

　　单从试验总体数据上来看，似乎来那度胺单药治疗一线进展HCC的效果比较一般，但此次临床试验对于来那度胺生物标志物的探索性研究结果让人眼前一亮，40例基线AFP升高的患者中，17例(43%)有早期AFP的响应(图1)。

　　与无应答患者相比，早期AFP应答患者收获较高的疾病控制率(76%vs22%)。且有较长的无进展生存期(mPFS5.4vs0.9个月)，和更高的反应率。

　　单药来那度胺的疗效似乎有限，因此衍生出了很多联合的治疗方案。下面为大家介绍两种。但是结果有喜有悲，看官自行判定。

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　　来那度胺联合索拉菲尼，疗效一般

　　研究设计

　　研究为I期开放标签剂量递增3+3模型的临床研究，主要目的为剂量探索和安全性研究。主要纳入标准为ChildPugh肝功能评级为A，之前未接受过系统治疗。索拉非尼的起始剂量为400mgbid，来那度胺起始剂量为15mgqd并按照5mg进行每一个队列的剂量递增。

　　试验结果

　　5名患者入组，最后结果比较尴尬，所有患者均停止研究，4人因为疾病进展，1人因为自己主观意愿。确诊的最佳反应是PD。无进展生存期中位数为1.0个月(0.9-2.8个月)，总体中位数为5.9个月(3.68-23.4个月)。

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　　来那度胺联合乐伐替尼个案

　　之前网络上报道了一则乐伐替尼联合来那度胺治疗肝癌患者的案例，该个案表现为极大的个体差异性，不能够作为绝对的参照标准，仅为一个思路，大家可以了解下。

　　患者基本病情：

　　该患者为中年男性，由于肝区疼痛一个多月就诊。后经影像学检查为肝癌伴门静脉癌栓，病人由于病情严重无条件手术放疗，因此只能通过靶向药来缓解病情，方案为乐伐替尼联合来那度胺。初期患者全身疼痛症状加重，添加中医治疗。

　　治疗过程：

　　2016年1月9日，病人开始把乐伐替尼加大了剂量，增加到15毫克。靶向联合药物治疗3个月后，即2016.3，患者于中国武警总医院复查，结果显示肝部肿瘤缩小三分之一肝功正常，甲胎正常。

　　2016年8月再次去复查，肿瘤缩小一半（见下图CT对照结果），各项化验基本正常，化验指标显示有了超强免疫力。复查回来后继续使用E7080和来那度胺、中药来治疗。

　　2016年12月末，病人再次去北京复查时，原发肿瘤病灶已沒有活性，为防止复发，病人一直使用E7080和来那度胺两药联合，配合中药调理来治疗疾病。这名病人靶向治疗到现在已经20多个月，肝部肿瘤病灶完全坏死，目前身体状态良好。

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　　总体而言，目前来那度胺在肝癌治疗中的经验有限，联合治疗的临床数据则更是“凤毛麟角”，但是在我们临床的实践观察中，发现该药物与肝癌靶向药物以及免疫药物的联合，具有较好的疗效，且副作用在可控的范围，相信随着临床资料的不断积累总结，人们对这个药物认识的不断深入，来那度胺在肝癌治疗领域将占有一席之地。

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