PD-1耐药不用慌， 尼达尼布联合化疗, 控制率达到83%！

　　肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，除了化疗和靶向治疗外，免疫治疗自获批以来，在肺癌发展得尤为火热，不仅逐渐由后线转至一线，连靶向药盲区的小细胞肺癌也有了免疫抑制剂的一线治疗方案。但是如同靶向药会耐药一样，免疫抑制剂也不可避免会出现耐药问题。2016年7月份，《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果：42名PD-1有效的恶黑患者，经过长期随访，有15名发生了耐药，耐药比例在35%。那么，免疫抑制剂耐药后怎么办呢？本文介绍的这两个研究可供您参考。

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　　尼达尼布+多西他赛，疾病控制率达83%

　　在刚刚结束的欧洲肺癌大会（ELCC）上，一种联合治疗方案吸引了大家的关注，小规模临床数据显示：针对PD-1抗体耐药的非小肺癌患者，尼达尼布联合多西他赛作为三线治疗方案，有效率58%，控制率83%。

　　尼达尼布是一种多种酪氨酸激酶受体（RTKs）（包括PDGFR、FGFR、VEGFR、FLT3等）及非RTK类的受体（nRTKs）（包括Lck,LynandSrc激酶）抑制剂。其可以竞争性结合这类受体的ATP结合位点从而阻滞细胞内信号通路。这些信号通路对间质性肺纤维化形成中纤维母细胞的分裂、转移、转化具有重要作用。2014年，尼达尼布被美国和欧盟批准用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗，欧盟同时批准尼达尼布+多西他赛用于肺腺癌患者的二线治疗；2017年，尼达尼布在中国获批上市，用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗。

　　这个研究旨在评估尼达尼布联合多西他赛用于三线治疗PD-1耐药的非小细胞肺癌患者的疗效。入组的患者一线接受化疗，二线接受PD-1抗体治疗后疾病进展。

　　一共入组22例患者，其中12例可评估。在接受尼达尼布联合多西他赛治疗后，7例（58%）达到部分缓解，3例（25%）保持稳定，客观缓解率（ORR）为58%，疾病控制率（DCR）达到83%！中位无进展生存时间（PFS）为5.5个月，总生存时间（OS）未披露。

　　而在不良反应方面，常见的治疗相关的副作用包括腹泻、疲劳、恶心、白细胞减少等，三级以上副作用包括白细胞减少、口腔炎症、恶性等。

　　综合来看，PD-1耐药的非小细胞肺癌人群使用尼达尼布联合多西他赛，客观缓解率为58%，而疾病控制率达到83%，这提示这种联合方案可能是PD-1耐药后的一种潜在选择，但样本量比较少，仍然还需要进一步的研究证明。

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　　尼达尼布+贝伐单抗，疾病控制率72%

　　不单在肺癌，尼达尼布在实体瘤方面也报道过相关的研究，该试验评估了评估尼达尼布联合贝伐单抗治疗既往多种治疗失败的实体瘤患者的疗效，疾病控制率达到72%。

　　该试验纳入了18例既往标准治疗失败的实体瘤患者（9例为肺癌，8例为结肠癌，1例为宫颈癌）。接受的治疗方案为：3例患者接受了尼达尼布150mg+贝伐单抗治疗、3例患者接受了尼达尼布200mg+贝伐单抗的治疗、12例患者接受了尼达尼布200mg+贝伐单抗扩展组治疗。

　　18例患者中，1例患者达到完全缓解，1例患者达到部分缓解，客观缓解率为11%（2/18）；此外，11例患者达到了疾病稳定，疾病控制率达到72%（13/18），其中5例患者维持疾病稳定超过5个月；所有患者的中位PFS为4个月，中位总生存时间OS为14个月；6个月、12个与及18个月的OS率为83%、70%及28%。其中9例肺癌患者的中位OS是13个月，13%的患者在18个月的时候还存活。

　　值得注意的是，达到肿瘤完全缓解的是一例肺癌患者，被分配至尼达尼布150mg的组别中，既往接受过两线治疗，其中一种治疗包含贝伐单抗+PD1单抗nivolumab后进展，在接受尼达尼布+贝伐单抗3周期治疗后达到了CR，且这种完全缓解状态持续了10个周期。

　　安全性方面，最常见的毒副反应是乏力(n=15,83%)、腹泻(n=11,61%)。其他还包括恶心、蛋白尿、转氨酶升高、高血压、鼻出血。5例患者（28%）出现3/4级不良反应，包括乏力（17%）、恶心、呕吐/高血压/蛋白尿/转氨酶升高各1例。

　　尼达尼布联合贝伐单抗的方案在本研究中有效率为11%，疾病控制率72%，且安全性尚可，对于晚期难治的实体瘤（肺癌和结肠癌）可作为治疗选择之一。特别是其中一例肺癌患者在PD-1单抗治疗耐药后接受尼达尼布+贝伐单抗治疗，达到了完全缓解。这也提示尼达尼布联合贝伐单抗可能是PD-1耐药后一种潜在的治疗方案，但还需进一步的研究证实。

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　　总结

　　虽然目前免疫治疗刚刚兴起，并且由于其价格昂贵，能用上免疫抑制剂的患者还不是很多，发生PD-1耐药的患者也还比较少，但如同靶向治疗一样，最终不可避免都会出现耐药。尼达尼布联合化疗或尼达尼布联合贝伐单抗均提示了不错的疗效，但样本量太少，尚不具有足够的说服力。但科学研究永不停止，相关的探索一直在进行，我们也将持续关注。

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