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2019肺癌靶药爆发年,重磅盘点各大靶点新贵

发表时间:2019-04-21 20:31:00

  高效低毒靶向药在晚期肺癌治疗中至关重要,精准医学成功大幅度提升了晚期患者的生存期。近几年,国内肿瘤治疗紧跟世界舞步,一些如奥希替尼、艾乐替尼、色瑞替尼等好药的强势上市让众多国内患者拨云见日,带来新希望。2019年,更多新的靶向药正蓄力待发涌入中国市场。已有不少好药已获得国家CDE受理审评上市,跨及数个靶点,小编今天就抢先给大家介绍数个值得期待上市的热议药。


  EGFR篇


  首个国产三代药上市在望,引领诸多风采各异的新型药


  1.首个受理审评的国产三代TKI,艾维替尼控制率达75%


  艾维替尼(Avitinib,AC0010)是由艾森生物自主研发的国内首个第三代EGFR靶药,如同奥希替尼(AZD9291),它对EGFR常见敏感突变(19del/L858R)及T790M都有抗癌活性。该药的1期试验共纳入52例既往经过EGFR靶药治疗进展的患者,二线使用艾维替尼治疗,其中87%(45例)为T790M阳性。结果显示,患者的总体客观有效率(ORR)为36.5%,疾病控制率(DCR)为75%。亚组分析,T790M突变的患者有效率明显更高(42.2%vs0%)。无进展生存期(PFS)的估计范围为14.0至35.6周。


  优先审评,国内有望今年上市


  2018年8月9日,CDE公示了第三十一批拟纳入优先审评程序药品注册申请的名单,其中备受关注的首个国产三代EGFRTKI-艾维替尼赫然在列,具体审评信息如下。


  艾维替尼为国产三代EGFR靶向药,研究数据展示了可观的治疗作用,希望该药能尽快获批,为国内患者带来更多选择。


  2.新一代EGFR–TKI达克替尼显著提高生存期


  达克替尼(Vizimpro,Dacomitinib)是美国制药巨头辉瑞研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物。2018年9月27日,美国FDA批准达克替尼一线治疗19del和21-L858R突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。2018年5月21日获得CDE(药品审评中心)承办受理,并获优先审评资格。预计会在2019年夏季上市。


  2018年ARCHER1050研究显示,二代达克替尼和一代吉非替尼的客观缓解率相似,分别为75%和72%。但其无进展生存期为14.7个月,持续反应时间为14.8个月;比吉非替尼治疗提升半年。说的通俗点,就是二代达克替尼更不容易耐药。


  与接受吉非替尼治疗的患者相比,达克替尼组患者的总生存期达到34.1个月,将近3年,较吉非替尼的26.8个月而言,提高了7.3个月。30个月的总生存率提高至56.2%(吉非替尼46.3%)。


  3.针对20ins的好药——波奇替尼


  EGFR罕见突变一直是个难以攻克的点,一直以来首推阿法替尼,但疗效有限。2018年WCLC大会上,波奇替尼(poziotinib)的报道为EGFR和HER2的20ins突变患者带来了希望。该药为SpectrumPharmaceuticals公司研发,细胞实验发现了波奇替尼与其他TKIs相比,其对EGFR及HER2的20ins变异细胞的杀伤所需的药物浓度(即标准IC50浓度)最低,表现出强势的抑癌效应。


  波奇替尼II期开放性试验在美国安德森癌症中心(MDACC)进行。试验队列分为两组(EGFR-20ins+及HER2-20ins+),纳入治疗线数≥1的56例NSCLC患者(排除T790M+).对于EGFR-20ins+的患者,波奇替尼ORR达55%,创下新高,中位PFS达到5.5m。


  波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%,PFS达5.1m。


  4.其他方兴未艾的EGFR三代药


  艾氟替尼:


  该药由上海艾力斯医药科技有限公司研制,又名AST2818。在剂量递增组的12例患者ORR为58%;另外还有4位患者达到SD,控制率(DCR)高达91%。在20mg剂量组,艾氟替尼就已经开始起效,一位肿瘤缩小50%,另外一位缩小超过20%。其中有1例患者,接受80mg的剂量后,达到CR(完全缓解),并且持续时间超过了8个治疗周期。多例患者的脑部病灶也出现PR(超过30%的缩小)。后续拓展试验的96例患者ORR达到66.7%,DCR高达95%!17例中有两例的脑部病灶达到CR,7例患者病灶达PR,颅内ORR为53%,8例颅内病灶稳定(SD),并无患者出现病灶进展,所有患者平均颅内病灶缩小42%。国产3代EGFR-TKI艾氟替尼的疗效非常可观,入脑效果强,且安全性也很好,非常具有发展潜力。我司目前有对接艾氟替尼试验,有意可以文末扫码进群报名。


  AZD3759:


  为阿斯利康新药,专攻脑转移。在BLOOM研究中的AZD3759组,纳入了20例脑膜或脑转移的L858R或19Del阳性NSCLC初治患者,均未行全脑放疗。颅内ORR可达到83%(14个PR及1个CR),最佳肿瘤中位变化率为-54%(缩小了54%)。对于颅外病灶,颅内ORR可达到72%(11个PR及2个CR),最佳肿瘤中位变化率为-50%(缩小了54%)。对于颅内病灶,总体ORR为65%,DCR达90%。数据所见,该药可谓控脑神器。


  纳扎替尼:


  Nazartini由诺华公司研发的,其II期试验共纳入45例21-L858R/19del的晚期初治NSCLC患者。试验的ORR为64%(29例),其中1例达到PR(完全缓解),DCR为93%。6个月PFS(无进展生存)率为83%,6个月OS(总生存)率为95%。入组时共有17例脑转移患者,53%患者有脑转移消退。


  Lazertinib:


  由韩国柳韩洋行研发,有着T790M阴阳通吃的特殊性。I/II期临床试验纳入105例经EGFR-TKI治疗过的患者,91例可评估患者中,ORR达到64%。其中T790M阳性的有76例,ORR67%;阴性的ORR为47%,明显较低。9例脑转移患者的颅内ORR为56%。


  TAK-788:


  是武田制药研发的TKI(AP32788),可以抑制EGFR及HER220ins突变。试验纳入57例晚期NSCLC患者(经二线以上治疗占79%,20外显子突变有39名,HER220外显子插入突变13例,其余EGFR类型7例)。80mg-160mg剂量范围内时,在18例EGFR20ins患者中,ORR为39%,DCR为94%。只有1例HER220ins患者达到PR。


  Olmutinib:


  由韩美研发的口服第三代T790M-TK。2016年5月,Olmutinib在韩国获批上市,用于既往接受过TKI治疗的局部晚期或转移性EGFRT790M突变NSCLC患者的治疗。获批主要基于I/II期研究结果,有效率达到62%,控制率达到91%。FDA也于2015年12月21日授予该药突破性药物资格。


  Mavelertinib:


  由辉瑞研发。在1期剂量递增试验中,纳入26例既往EGFR靶药耐药的患者接受Mavelertinib(PF-7775)治疗,可评估患者为25例,T790M阳性占14例。总体有效率(ORR)为42.3%,控制率(DCR)为65.4%。


  ALK篇


  国产二代药有望近日上市,劳拉、布加好药涌入计日可期


  1.首个国产ALK二代药即将上市,恩莎替尼疗效媲美艾乐替尼


  盐酸恩莎替尼(X-396)是贝达药业和控股子公司Xcovery共同开发的高选择性第2代ALK抑制剂。2018年12月27日,该药上市申请得CDE受理,用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的晚期NSCLC患者(受理号:CXHS1800044、CXHS1800045、CXHS1800046)。疗效性方面,恩莎替尼治疗克唑替尼耐药后的二线ORR为69%;颅内ORR为64%。如下图,恩莎替尼的一线及二线治疗,疗效都不亚于色瑞、艾乐及布加替尼这类进口名药,前途可期。这么一款好药一旦上市,确实给国内肺癌靶向又增添一名大将。


  图片来源修改:医药地理


  2.二代药布加替尼,ALK/EGFR都有靶点


  布加替尼(AP26113)是由Ariad(日本武田制药子公司)自主研发的二代ALK-TKI,有EGFR、ALK及ROS1多靶点。ATLA-1L试验结果成功惊艳众人,与克唑替尼头对头对比中的中位PFS有明显优势(未达到vs9.8m),在脑转移ORR方面也同样完胜克唑(78%vs29%)。最新NCCN指南也将布加替尼添加到初治ALK+的一线治疗中,目前已经获得FDA批准上市。国内静候佳讯。


  二线治疗中,布加替尼治疗克唑耐药后的ORR达到53%,中位PFS为12.9个月。在3个二代TKIs对比方面,ALTA研究中布加替尼的ORR为54%,优于艾乐替尼(ORR为50%)和色瑞替尼(ORR为36%)。另外,布加替尼对于C797S顺式突变亦有抑制能力,联合西妥昔单抗可以用于奥希替尼耐药后治疗,被冠名“第四代EGFR靶向药”。


  3.劳拉替尼国外上市,坚守ALK突变的最后防线


  18年11月2号,FDA批准劳拉替尼(lorlatinib)上市,用于治疗ALK阳性(克唑替尼治疗后进展/其他至少一种ALK-TKI治疗后进展,或艾乐/色瑞替尼一线治疗后进展)NSCLC患者。该药由辉瑞公司研发。Ⅱ期试验结果显示,对于初治的ALK阳性的NSCLC患者,ORR达到90%,DCR到97%;≥二线治疗的ORR达69%;甚至3-5线治疗的ORR依然达到39%,疗效惊人。无论既往用过几种靶药,包括化疗,劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。劳拉替尼也在各线治疗展示强劲的炉内控制力。最新的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗推荐。


  其他靶点


  HER2、RET、MET、NTRK靶向药不绝,齐力抗癌


  1.HER2靶点:T-DM1、DS8201


  T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine,Kadcyla)是一种新型抗体药物(ADC),由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成。该药由罗氏研发,最先应用于HER2+的乳腺癌,在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增(IHC3+)或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中,有效率ORR为44%,PFS为4个月。目前国外已上市。


  DS-8201也是ADC,由DaiichiSankyo日本公司研发。DS-8201通过一个四胎接头,将人源化HER2抗体与一种新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接。在HER2阳性的实体瘤(包括结直肠癌和非小细胞肺癌)中,也观察到DS-8201的ORR达到38.7%,DCR达到83.9%。结果表明DS-8201a显示出抗肿瘤活性,并且在经过多线治疗的受试者中显示出持久的反应。国内外均未上市。


  2.NTRK靶点:拉罗替尼、entrectinib


  拉罗替尼Vitrakvi(larotrectinib)为Bayer和LoxoOncology共同开发,2018年11月27日获得FDA批准上市,用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者。2018年10月ESMO年会上公布,在55名可以用RECIST标准衡量的TRK融合癌患者中,larotrectinib能够达到80%的ORR。国内为上市。


  Entrectinib(恩曲替尼,RXDX-101)由罗氏研发,近日已获得FDA优先审评,适应症是作为对具有NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤的选定成人和儿童患者,以及具有ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。研究结果,54例NTRK融合阳性实体瘤患者的总反应率(ORR)为57.4%,中位反应持续时间(DOR)为10.4个月。中位PFS为11.2个月,中位OS为20.9个月。此外,在晚期ROS1阳性NSCLC患者中,entrectinib的ORR为77.4%,中位反应持续时间(DOR)为24.6个月;颅内客观反应率为55.0%。国内未上市


  这两种药适用于各癌种,目前国内还未上市。


  3.RET靶点:loxo-292、BLU-667


  LOXO-292由LoxoOncology公司研发,是一个具有高度选择性的RET抑制剂。在带有RET融合变异的非小细胞肺癌患者中,LOXO-292的总体缓解率为77%,此外这款新药还展现出了持久的疗效。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者,持续缓解时间已经超过了10个月。从结果看来,Loxo-292对于RET基因突变和基因融合患者表现出强大的抗肿瘤活性,是非常值得期待的。


  BLU-667是美国Buleprint研发的小分子RET抑制剂。2018年AACR会议报道了BLU-667一期临床试验的早期结果,14位RET融合NSCLC,7位部分缓解,5名稳定,客观缓解率50%,疾病稳定率86%。BLU-667对脑转移病灶有效。患者耐受性良好,且对既往失败的肺癌患者同样有效。


  4.MET靶点:INC280、tepotinib


  INC280(Capmatinib)由Incyte公司研发。Ib/II期试验纳入EGFR靶向耐药后出现MET阳性的患者,使用INC280+吉非替尼治疗的总体有效率为29%,METGCN>6的患者ORR为47%,METIHC3+的ORR为32%。另一项II期试验,用INC280治疗MET14跳跃突变的NSCLC患者,既往经过治疗的患者ORR为39.1%,初治患者可达到72%。


  Tepotinib是默沙东研发的c-Met抑制剂,该药研究纳入具有MET14跳跃突变但不具有EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者,既往治疗线数不限。28例患者中,ORR为42.9%,DCR为64.3%。反应的持续时间为12.39个月。


  这两个药国内外均未上市。


  5.ROS1靶点:洛普替尼(多靶点)


  除了以上说的entrectinib。洛普替尼(Ropotrectinib,TPX-0005)作为新一代的ROS1/TRKA-C/ALK抑制剂获得初步临床效果:14名ALK+NSCLC,4名患者稳定(SD)。对未经ROS1-TKI治疗的总有效率为70%;对ROS1-TKI耐药的总有效率为11%。对于NTRK融合阳性实体瘤,包括1例NTRK融合阳性类似发生于乳腺的分泌性肿瘤,洛普替尼均初步表现出了肿瘤抑制力。


  6.BRAF靶点:达拉非尼+曲美替尼


  达拉非尼,Dabrafenib(商品名Tafinlar),是一款BRAF抑制剂药物。曲美替尼,Trametinib(商品名Mekinist),为MEK抑制剂药物。两者均由由葛兰素史克GSK研发。2017年6月22日,FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAFV600E突变的非小细胞肺癌患者。2019年1月7日,CDE受理了达拉菲尼、曲美替尼的上市申请。二期研究显示,晚期BRAFV600E突变的非小细胞肺癌病人,受试者均接受过至少一线含铂化疗方案。研究显示,截止最终随访日期,ORR为63.2%,其中2名患者达到CR,34名患者达到PR,另外,mPFS达到9.7个月之久,37名患者(65%)PFS超过6个月,mOS至截止日期尚未完全达到。


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