重拳出击！肝癌六大联合治疗方案

　　本篇文章汇总6种针对肝癌的联合治疗方案，包括免疫联合治疗，靶向联合治疗等等，从临床试验和经典个案出发，展示联合治疗的大势所趋。

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　　派姆单抗联合索拉非尼

　　一名62岁男性患者，患有HBV和酒精相关肝硬化，伴有Child-Pugh评分C10，由于腹部不适持续1个月就医治疗。经过检测，实验室数据显示AST/ALT为144/10U/L，总胆红素为3.1mg/dl，白蛋白为2.1g/dl,HBVDNA拷贝数为613，AFP含量为871ng/ml。腹部CT显示肝脏双叶有肺转移结节以及超过10个的肝脏肿瘤。最大肿瘤（12.2X11cm）为S5-8。通过病理活检，组织学证实为原发性肝细胞癌（HCC）,BCLC分期D期。刚开始的时候，病人针对他的HBV进行了抗病毒治疗；同时，口服索拉非尼400mg，每日两次。然而，病人两周后，AFP含量从871升高到1400ng/dl。

　　通过患者主治医师团队的彻底分析，病人在签订知情同意书的情况下，该患者入组一项关闭标签的联合用药临床试验，于治疗周期开始的第一天，静脉注射Pembrolizumab，剂量2mg/kg，同时给予索拉非尼200mg，每日两次，每3周为一个周期。接受联合用药方案治疗2个月之后，患者AFP含量由之前的1400显著下降至7ng/ml，

　　在影像学检查中，CT扫描显示，肿瘤大幅度减小，后续的PET-CT显示确认了为完全缓解，没有任何肿瘤活性。患者的ECOG体力评估从2提升到0，Child-Plug评分从C10到A6。截至发稿时，计划对该患者进行维持治疗。PET-CT显示肿瘤大幅度缩减，肿瘤活性于联合用药7个月后丧失活性

　　治疗期间产生的不良反应来看，病人出现过由索拉非尼引起的可耐受的甲沟炎以及黏膜炎。低等级发烧，食欲下降等反应出现在前2个月，这或许与肿瘤细胞大量坏死有关。为了避免肿瘤发生破裂，pembrolizumab的给药周期被改为每4周注射一次，从患者的第三个治疗周期开始。

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　　派姆单抗联合乐伐替尼

　　在2018ASCO中，首曝了一项乐伐替尼联合K药治疗晚期肝细胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐药）。结果非常亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率为100%。

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　　肝动脉化疗栓塞（TACE）联合阿帕替尼

　　2015年11月，一名45岁的男性病人由于持续性的腹泻和发烧被转至医院，剧患者交代，他具有10多年的慢性乙型肝炎病史以及长达20多年的饮酒史。经过检测，发现病人血清甲胎蛋白(AFP)含量超过60500ng/ml（正常0～7），随后患者紧急接受胸腹部CT，发现三个不规则的低密度肿块位于肝区。阴影位于顶部和肝脏右叶,最大体积的6cm×8cm×10cm，此外，CT显示门静脉肿瘤血栓形成。通过穿刺活检，组织学证实为原发性肝细胞癌（HCC）,C期(巴塞罗那临床肝癌分期系统，2010)。

　　患者于治疗周期第1天接受TACE治疗，奥沙利铂150mg，替吉奥1g，碘油10ml为栓塞剂。TACE术后3天，患者开始口服阿帕替尼500mg/d，从第4天到24天。自2015年11月开始，患者每月接受三次治疗。

　　治疗后的CT扫描显示病灶明显缩小，。然后，患者血清AFP浓度降低至2099ng/ml，当时，根据实体瘤反应评价标准(RECIST)，他被评估为部分反应(PR)。随后，患者开始接受系统化疗，FOLFOX4方案。于方案周期第1天静脉注射奥沙利铂85mg/m2；第1天和第2天分别静脉注射亚叶酸钙200mg/m2以及5-氟尿嘧啶400mg/m2,5-氟尿嘧啶600mg/m2，第1天和第2天分别静脉泵入，输注时间22h，两周一个给药循环，共7次。

　　之后，患者遵从医嘱口服阿帕替尼500mg每天，作为维持治疗。经过治疗，CT显示患者病灶与之前最近一次相似。并且血清AFP含量控制在了12.7ng/ml，最终，患者根据实体瘤反应评价标准(RECIST)，被评估为PR。

　　患者在口服阿帕替尼维持治疗期间，出现一些不良反应例如手足综合征(3级)、腹泻(2级)、高血压(1级)、白细胞下降(1级)、血小板下降(2级)、短暂升高血胆红素、转氨酶(1级)等不良反应，但不良反应均临床可控。至文章截稿，患者仍在服用阿帕替尼单药维持治疗，毒性轻微。无进展生存(PFS)时间超过8个月。

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　　厄洛替尼联合贝伐珠单抗

　　在一名77岁女性患者由于胸部疼痛就医的报告中，医生意外发现肝区有一个3cm大的病灶，患者CEA和AFP都在正常范围之内，肝炎病毒的检测也是阴性。患者进行了活检，发现在广泛透明的基质中，有大量嗜酸性细胞质和核嗜铬细胞形成腺体和小梁结构。免疫组化(IHC)显示，角蛋白7(K7)和角蛋白19(K19)具有较强的免疫反应性，多克隆CEA也表现出可变的反应性，包括大量的具有小管状结构的肿瘤细胞，与双表型肝细胞癌/胆管癌的诊断一致，病人由此确诊

　　她接受了4段和5段肝脏切除，手术切缘为阴性;然而，有证据表明肿瘤通过肝包膜扩张，囊周导管淋巴结对肿瘤累及呈阳性，病情符合第IV期。术后患者进行了8个周期的辅助化疗，单药吉西他滨。在辅助化疗结束的6个月后，通过腹部MRI，患者腹膜出现病灶考虑为复发转移。通过之前储存的活检样本进行NGS测序，发现一个核苷酸在EGFR的R521位点表现出多样性。

　　针对这一检测报告，病人接受了厄洛替尼联合贝伐珠单抗的双药联合治疗，口服厄洛替尼150mg每天，静脉注射贝伐珠单抗15mg/kg每三周。治疗期间，病人对双药联合治疗耐受良好，在7个治疗周期之后的一次MRI检测中，之前影像学检查中看到的腹膜转移灶完全消退，如图6B。之后病人继续接受双药治疗2个月，影像学再一次显示没有发现病灶。

　　PD-1联合贝伐单抗

　　2018ASCO报道了阿特珠单抗联合贝伐单抗的Ib期试验结果，23名可有效评估的参与者中，由研究者根据RECISTv1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23），疾病控制率83%，基于这项数据，FDA授予突破性疗法的认定。

　　2018ESMO更新了这项Ib期试验数据，有效率为32%，疾病控制率为78%。

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　　PD-1联合阿帕替尼

　　近日，恒瑞医药发布公告，FDA批准抗PD-1抗体（SHR-1210）联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验；同时，该联合疗法用于治疗晚期肝癌的临床申请也获国家药监局批准。

　　在之前的2018CSCO上报道了阿帕替尼联合PD-1在肝癌的初期疗效结果。这是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，Ⅰa期15名患者均分为3组，200mgSHR-1210，每两周一次+①125mg阿帕替尼，每日一次/②250mg阿帕替尼，每日一次/③500mg阿帕替尼，每日一次。试验结果：有效率为43.8%，中位PFS为7.2个月，耐受性尚可。

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