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重拳出击!肝癌六大联合治疗方案

发表时间:2019-04-22 20:25:00

  本篇文章汇总6种针对肝癌的联合治疗方案,包括免疫联合治疗,靶向联合治疗等等,从临床试验和经典个案出发,展示联合治疗的大势所趋。


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  派姆单抗联合索拉非尼


  一名62岁男性患者,患有HBV和酒精相关肝硬化,伴有Child-Pugh评分C10,由于腹部不适持续1个月就医治疗。经过检测,实验室数据显示AST/ALT为144/10U/L,总胆红素为3.1mg/dl,白蛋白为2.1g/dl,HBVDNA拷贝数为613,AFP含量为871ng/ml。腹部CT显示肝脏双叶有肺转移结节以及超过10个的肝脏肿瘤。最大肿瘤(12.2X11cm)为S5-8。通过病理活检,组织学证实为原发性肝细胞癌(HCC),BCLC分期D期。刚开始的时候,病人针对他的HBV进行了抗病毒治疗;同时,口服索拉非尼400mg,每日两次。然而,病人两周后,AFP含量从871升高到1400ng/dl。


  通过患者主治医师团队的彻底分析,病人在签订知情同意书的情况下,该患者入组一项关闭标签的联合用药临床试验,于治疗周期开始的第一天,静脉注射Pembrolizumab,剂量2mg/kg,同时给予索拉非尼200mg,每日两次,每3周为一个周期。接受联合用药方案治疗2个月之后,患者AFP含量由之前的1400显著下降至7ng/ml,


  在影像学检查中,CT扫描显示,肿瘤大幅度减小,后续的PET-CT显示确认了为完全缓解,没有任何肿瘤活性。患者的ECOG体力评估从2提升到0,Child-Plug评分从C10到A6。截至发稿时,计划对该患者进行维持治疗。PET-CT显示肿瘤大幅度缩减,肿瘤活性于联合用药7个月后丧失活性


  治疗期间产生的不良反应来看,病人出现过由索拉非尼引起的可耐受的甲沟炎以及黏膜炎。低等级发烧,食欲下降等反应出现在前2个月,这或许与肿瘤细胞大量坏死有关。为了避免肿瘤发生破裂,pembrolizumab的给药周期被改为每4周注射一次,从患者的第三个治疗周期开始。


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  派姆单抗联合乐伐替尼


  在2018ASCO中,首曝了一项乐伐替尼联合K药治疗晚期肝细胞肝癌的患者(含初治及索拉菲尼耐药)。结果非常亮眼,有效率在35%以上,疾病控制率为100%。


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  肝动脉化疗栓塞(TACE)联合阿帕替尼


  2015年11月,一名45岁的男性病人由于持续性的腹泻和发烧被转至医院,剧患者交代,他具有10多年的慢性乙型肝炎病史以及长达20多年的饮酒史。经过检测,发现病人血清甲胎蛋白(AFP)含量超过60500ng/ml(正常0~7),随后患者紧急接受胸腹部CT,发现三个不规则的低密度肿块位于肝区。阴影位于顶部和肝脏右叶,最大体积的6cm×8cm×10cm,此外,CT显示门静脉肿瘤血栓形成。通过穿刺活检,组织学证实为原发性肝细胞癌(HCC),C期(巴塞罗那临床肝癌分期系统,2010)。


  患者于治疗周期第1天接受TACE治疗,奥沙利铂150mg,替吉奥1g,碘油10ml为栓塞剂。TACE术后3天,患者开始口服阿帕替尼500mg/d,从第4天到24天。自2015年11月开始,患者每月接受三次治疗。


  治疗后的CT扫描显示病灶明显缩小,。然后,患者血清AFP浓度降低至2099ng/ml,当时,根据实体瘤反应评价标准(RECIST),他被评估为部分反应(PR)。随后,患者开始接受系统化疗,FOLFOX4方案。于方案周期第1天静脉注射奥沙利铂85mg/m2;第1天和第2天分别静脉注射亚叶酸钙200mg/m2以及5-氟尿嘧啶400mg/m2,5-氟尿嘧啶600mg/m2,第1天和第2天分别静脉泵入,输注时间22h,两周一个给药循环,共7次。


  之后,患者遵从医嘱口服阿帕替尼500mg每天,作为维持治疗。经过治疗,CT显示患者病灶与之前最近一次相似。并且血清AFP含量控制在了12.7ng/ml,最终,患者根据实体瘤反应评价标准(RECIST),被评估为PR。


  患者在口服阿帕替尼维持治疗期间,出现一些不良反应例如手足综合征(3级)、腹泻(2级)、高血压(1级)、白细胞下降(1级)、血小板下降(2级)、短暂升高血胆红素、转氨酶(1级)等不良反应,但不良反应均临床可控。至文章截稿,患者仍在服用阿帕替尼单药维持治疗,毒性轻微。无进展生存(PFS)时间超过8个月。


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  厄洛替尼联合贝伐珠单抗


  在一名77岁女性患者由于胸部疼痛就医的报告中,医生意外发现肝区有一个3cm大的病灶,患者CEA和AFP都在正常范围之内,肝炎病毒的检测也是阴性。患者进行了活检,发现在广泛透明的基质中,有大量嗜酸性细胞质和核嗜铬细胞形成腺体和小梁结构。免疫组化(IHC)显示,角蛋白7(K7)和角蛋白19(K19)具有较强的免疫反应性,多克隆CEA也表现出可变的反应性,包括大量的具有小管状结构的肿瘤细胞,与双表型肝细胞癌/胆管癌的诊断一致,病人由此确诊


  她接受了4段和5段肝脏切除,手术切缘为阴性;然而,有证据表明肿瘤通过肝包膜扩张,囊周导管淋巴结对肿瘤累及呈阳性,病情符合第IV期。术后患者进行了8个周期的辅助化疗,单药吉西他滨。在辅助化疗结束的6个月后,通过腹部MRI,患者腹膜出现病灶考虑为复发转移。通过之前储存的活检样本进行NGS测序,发现一个核苷酸在EGFR的R521位点表现出多样性。


  针对这一检测报告,病人接受了厄洛替尼联合贝伐珠单抗的双药联合治疗,口服厄洛替尼150mg每天,静脉注射贝伐珠单抗15mg/kg每三周。治疗期间,病人对双药联合治疗耐受良好,在7个治疗周期之后的一次MRI检测中,之前影像学检查中看到的腹膜转移灶完全消退,如图6B。之后病人继续接受双药治疗2个月,影像学再一次显示没有发现病灶。


  PD-1联合贝伐单抗


  2018ASCO报道了阿特珠单抗联合贝伐单抗的Ib期试验结果,23名可有效评估的参与者中,由研究者根据RECISTv1.1评定的结果显示缓解率为61%(14/23),疾病控制率83%,基于这项数据,FDA授予突破性疗法的认定。


  2018ESMO更新了这项Ib期试验数据,有效率为32%,疾病控制率为78%。


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  PD-1联合阿帕替尼


  近日,恒瑞医药发布公告,FDA批准抗PD-1抗体(SHR-1210)联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验;同时,该联合疗法用于治疗晚期肝癌的临床申请也获国家药监局批准。


  在之前的2018CSCO上报道了阿帕替尼联合PD-1在肝癌的初期疗效结果。这是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究,Ⅰa期15名患者均分为3组,200mgSHR-1210,每两周一次+①125mg阿帕替尼,每日一次/②250mg阿帕替尼,每日一次/③500mg阿帕替尼,每日一次。试验结果:有效率为43.8%,中位PFS为7.2个月,耐受性尚可。


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