6例K药引起间质性肺炎案例报道，荐临床处理方案

　　免疫检查点抑制剂正在成为治疗晚期肿瘤的生力军，虽然表现出显著的抗肿瘤效应，但它们还可引起涉及肺、皮肤、肝脏、胃肠道和内分泌系统的免疫相关不良事件(Iraes)。间质性肺疾病(ILD)是常见的免疫抑制剂引起肺毒性的不良事件，可导致严重的肺损伤或危及生命的并发症，值得临床关注。本文给大家分享一下相关的案例，总结这方面的研究，供大家参考。

　　案例

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　　案例1：K药治疗晚期食管癌患者引发间质性肺炎

　　患者中国60岁男性，2014年确诊食管中段癌(距门齿29～33cm)，行食管癌切除+食管一胃左颈部吻合术。术后病理：食管中低分化鳞状细胞癌，浸润食管全层，食管旁淋巴结可见癌转移。2014年9月因进食哽咽进行了放疗及化疗，2016年因再次出现进食哽咽，检查发现复发后再次进行了化疗，但病情进展，随后于2016年8月予以抗PD1单抗K药（Pembrolizumab，200mg，每3周)三线治疗，2周期后评估病情稳定，患者进食哽噎感改善。后继续K药治疗，6周期后评估病情稳定，症状改善。

　　但2016年12月患者出现发热，体温最高39．3℃，咳嗽，咯少许白痰，活动后气短。血常规示白细胞计数10．8X10^9／L，中性粒细胞比例0.92，胸部CT可见右上叶后段、左下叶背段磨玻璃及斑片渗出影，左侧斜裂增厚。给予莫西沙星抗感染治疗，效果不佳，仍有发热，咳嗽咳痰，气短进行性加重。除痰真菌涂片及培养可见白色假丝酵母菌外，无其他微生物感染证据，继续抗感染治疗。2017年1月复查胸部CT仍见双肺大片磨玻璃及渗出实变影，累及右全肺、左上叶尖后段、左舌叶，右侧胸腔积液(图1/2)。行气管镜检查未见明显异常；行右下肺支气管灌洗，BALF行细菌、真菌及结核涂片+培养均阴性。

　　图1/2：胸部CT见双肺大片磨玻璃及渗出实变影，累及右全肺、左上叶尖后段、左舌叶，右侧胸腔积液

　　综合相关症状及检查，诊断为K药所致免疫相关性肺炎可能性大，给予甲泼尼龙40mg静脉滴注，12h／次，同时停用抗生素，症状明显缓解。1月12日胸部CT可见肺部病变明显吸收。2周内激素快速减量并停用。2月3日复查CT可见肺内病变几乎完全吸收(图5)。但2月15日复查胸部CT上叶后段，右下叶基底段再次出现磨玻璃及渗出影，考虑免疫相关肺炎复发，尽管患者无其他症状，给予甲泼尼龙40mg静脉滴注，1次／d，序贯泼尼松治疗。2月21日复查：肺部病变再次吸收。激素快速减量期间再次出现咳嗽，3月16日复查CT病变进行性加重(图6，7)，再次给予泼尼松25mg，1次／d治疗，症状明显改善，门诊随诊至今，未再使用K药治疗。

　　图5为激素治疗后肺部症状明显吸收；图6/7为激素快速减量后肺部症状加重

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　　案例2：K药引起间质性肺炎伴肺泡出血

　　患者67岁男性，确诊肺腺癌期IB期，进行右上叶切除术，病理分期pT2aN0M0、IB期。2年后，患者因双脚麻木被送进急诊室，脊柱MRI和胸部CT显示明显的神经受压。医生诊断为肺癌复发伴硬膜外脊髓转移，随后接受了紧急姑息性椎板切除减压手术。基因检测和免疫组化分析未发现EGFR/ALK异常，但发现PDL1高表达（50%-70%）。

　　姑息手术一个月后，虽然患者的体能状态评分由3升至1，但出现了左胸腔积液、左肺门淋巴结肿大和左下叶病灶进展(图1)，患者随后接受了K药（帕博丽珠单抗）治疗(200毫克/天)。

　　CT提示左胸腔积液、左肺门淋巴结肿大、左下叶病灶进展

　　在经过四个周期的K药治疗后，患者胸片提示肺部毛玻璃状阴影和双肺实变，但患者没有出现任何呼吸系统症状，包括咳嗽，咯血和呼吸困难等。进一步复查CT提示肺部毛玻璃样结节及铺路石样改变，并有炎症加重的迹象：

　　胸部CT提示肺部毛玻璃样结节及铺路石样改变

　　血液学检查显示炎症反应增加(白细胞8400/μL，血清C-反应蛋白4.7mg/dL)和贫血(血清血红蛋白9.7g/dL)，虽然KL-6不高(380U/mL)，但SP-D升高(351ng/mL)；实验室检查没有细菌或病毒感染的证据；从右下叶获取的经支气管肺活检(TBLB)标本显示肺泡壁增厚，黏液纤维和淋巴细胞浸润改变。

　　根据检查检验结果，医生诊断为K药引起的间质性肺疾病，并伴有肺泡出血。随后的治疗方案为：口服强的松1.0mg/kg/d，连续2周(初始剂量：40mg/d)，然后逐渐减少以5mg每天每周减少，直至20mg每天，病人的影像学检查显示异常表现消失。

　　激素治疗两周后，CT显示症状改善

　　随后口服强的松减量，3个月后停药，间质性肺炎未复发。病人随后对K药的治疗表现出部分缓解，但医生没有再尝试进行K药的再挑战治疗。

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　　案例3：K药治疗转移性恶性黑色素瘤后出现机化性肺炎

　　73岁日本老年男性，因十天前呼吸急促和发热(38.5度)至医院就诊，并因疑似肺炎接受口服环丙沙星及头孢呋辛治疗，X线显示右上肺有肺泡浸润。仔细询问病史后，发现有复发性转移性黑色素瘤病史，30多年前诊断为黑色素瘤，并接受局部切除治疗，8年前复发，并再次接受局部切除、腋窝淋巴结清扫、部分肝切除、局部放射治疗。近期复查时在PET-CT上发现了一个肾上腺肿块。随后接受了三个疗程的ipilimumab（伊匹单抗）治疗，但由于病情进展，他在入院四个月前方案调整为K药（帕博丽珠单抗）治疗，并于入院两周前接受了最后一次K药治疗。

　　入院完善相关检查，病人体温为38.2度，血氧饱和度为93%，无呼吸窘迫症状，但右肺呼吸音变弱，并有粗湿罗音；实验室检查除低钠血症（128mmole/L）外，无异常发现；CT发现右肺上叶实变：

　　入院CT发现右肺上叶实变

　　患者随后接受抗感染治疗：静脉注射头孢呋辛和西普沙星，后来由于持续发热而改为哌拉西林/他唑巴坦，但症状没有改善。相关的病原微生物检查均未发现异常（血培养、血清CMV和EBVPCR、尿标本军团菌和肺炎球菌抗原检测、咽喉PCR检测支原体和呼吸道病毒抗原均为阴性）。

　　随后经纤支镜检查，细胞病理及微生物分析均为阴性，病理活检证实为机化性肺炎。病人随后接受了激素治疗（iv，氢化可的松，100mg,tid)，发热和呼吸症状迅速改善。3个月后再次做CT检查也发现肺部浸润症状明显改善：

　　激素治疗3个月后CT检查发现肺部浸润症状明显改善

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　　案例4：肺多形细胞癌患者接受K药治疗后出现间质性肺疾病和眼肌重症肌无力

　　一名82岁的男性（吸烟史31年），被诊断为肺多形性癌(pT3N0M0期，IIB(pT3N0M0期IIB))，并接受右下叶切除术和系统淋巴结清扫术。术后病理组织基因检测和免疫组化均未发现EGFR和ALK异常，但发现PDL1高表达（75%）。术后两个月，CT显示右肺门部肿瘤伴胸壁浸润，提示肺多形性癌复发。

　　术后两个月提示肿瘤复发

　　患者随后接受了K药（帕博丽珠单抗）治疗（200mg,每3周），2个周期的治疗后表现为部分缓解，随后继续接受K药治疗。

　　K药治疗后CT提示病灶减小

　　三个周期后第22天，病人因发热性嗜中性球减少症住院，血红蛋白和血小板水平均在正常范围内。患者服用美罗培南（1g，每日3次，共9天）、万古霉素（1g，每日2次，连续6天）和米卡芬净（150mg，每日1次，共5天）接受抗感染治疗。骨髓穿刺的病理结果显示成熟的中性粒细胞减少，没有其他异常。排除其他感染因素后，患者被诊断为K药治疗后引起的粒细胞缺乏症，随后接受了非格司亭（75mg）治疗。入院时胸部CT扫描显示右肺中叶实变，但相关的病原微生物检查并未发现有病毒或细菌感染的证据，根据病理活检综合诊断为K药治疗间质性肺疾病，由于没有呼吸困难、咳嗽或胸痛等症状，评估为免疫相关性肺炎1级，无需任何药物治疗。非格司亭治疗后第7天，发热减轻，中性粒细胞计数增加到7503/μL，随后停用。停药后粒细胞数仍保持正常，患者15天后出院。

　　出院七天后，患者因复视再次至医院就诊，粒细胞数仍正常且间质性肺疾病未加重，但患者在K药治疗前并未出现类似症状，乙酰胆碱受体抗体检测为阳性，患者被诊断为K药引起的眼肌重症肌无力，随后接受吡斯的明治疗（60mg,每天3次）。

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　　案例5：K药引起间质性肺炎（抗感染无效后转激素治疗）

　　患者82岁的男性，2年前确诊黑色素瘤，双肺转移，接受过外科手术和替莫唑胺(Temodal)治疗后再次复发，遂参加了医院一项K药（帕博丽珠单抗）的临床试验(10毫克/kg,每3周)。

　　在进行K药11次治疗后，患者出现了咳嗽、咳痰和呼吸急促，入院检查发现，肺功能测试结果正常，6min步行试验未见氧饱和度下降，实验室检查无异常发现，但CT提示肺部有毛玻璃状结节；支气管肺泡灌洗液(BALF)计数6.5×105个细胞/mm^3，淋巴细胞占22%，中性粒细胞占15%，BALF微生物检测结果为阴性；病人接受经验性抗生素治疗，复查CT发现肺部症状未改善。

　　b、c、d分别为11个月K药治疗后、抗生素治疗后、激素治疗3个月后

　　综合检查及临床症状，患者被诊断为K药引起的机化性肺炎，随后停止了K药治疗，接受激素治疗（泼尼松，0.5mg/kg/天，持续20周，首剂以40mg/天开始），并在32周后减小剂量（治疗一共持续12个月，剂量以每3周减少10mg进行，直至20mg,后以每月2.5mg减小剂量，直至停药）。使用糖皮质激素3个月后，患者的临床状况有所改善，呼吸困难减少，CT显示肺部浸润也明显消退。在接下来的一年里，症状持续改善，并且在没有任何治疗的情况下，20个月内黑色素瘤一直没有发生进展。

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　　案例6：K药继发间质性肺炎，处理期间伴发疾病进展死亡

　　患者82岁男性，转移性黑色素瘤患者（肺部转移），接受了K药（帕博丽珠单抗）（2mg/kg,每两周）作为二线治疗。K药治疗前CT提示双肺多发结节，四次治疗后，在没有体温升高的情况下，出现了呼吸困难和咳嗽的症状，并逐渐加重。胸部CT显示左侧大量胸腔积液，肺实变见于上叶，胸穿未发现恶性细胞，病原微生物检查也未发现异常。患者出现了限制性通气功能障碍，K药被暂时停药。一个月后CT显示，原来的病灶大小和密度有所下降，但出现了新的实变，这种继发改变可能是由于K药治疗引起的。患者随后接受了激素治疗（首剂0.5mg/kg/天，持续12周后逐渐减量，一共持续52周治疗），患者症状有所改善，但在随访CT扫描中出现多个肺转移灶，最终在停药4周后死亡。

　　e/f/g/h分别为K药治疗前、K药4次治疗后、K药停药后、激素治疗2个月后胸部CT图像

　　总结

　　间质性肺炎是K药治疗引起的自身免疫性炎症中比较常见的部位炎症。首先解说一下发生机理。我们研发的PD1/PDL1药物是基于PD1/PDL1靶点，而这一靶点通路在我们人体内是有其正常生理作用的，什么作用呢？在机体正常组织或炎症部位，抗原递呈细胞或巨噬细胞表达PDLI，与效应T细胞表面的PD1结合，抑制正常或炎症组织内T细胞功能，从而避免炎症反应过度激活，引起自身组织损害，起到免疫稳态的作用。因此，当我们向人体输入免疫药物后，药物不仅可以在肿瘤抑制上发挥作用，也会对正常的机体功能造成影响，PD1／PDL1抑制剂所致免疫相关肺炎的发生可能与巨噬细胞和效应T细胞之间的PD-1／PDL1信号通路被阻断，效应T细胞过度活化而引起肺损伤相关。事已至此，临床如何“诊“疗”是关键。

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　　（1）免疫相关肺炎发生率

　　研究荟萃分析结果显示，PD1抑制剂所致免疫相关肺炎总发生率为2.7%(95%CI：1.9%～3.6%)，其中3级及以上的免疫相关肺炎发生率为0.8%(95%Cl：0.4％-1.2%)。另外，FDA批准K药治疗晚期NSCLC的研究显示，哮喘或慢阻肺基础疾病(5.4%:3.1%)以及既往接受过胸部放疗的患者(6.0%:2.6%)更容易发生免疫相关性肺炎。

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　　（2）免疫相关肺炎临床表现

　　免疫相关肺炎的临床表现主要包括：气短或呼吸困难、咳嗽、发热和低氧。与感染性肺炎相比，免疫相关肺炎发热少见，更容易出现呼吸衰竭。此外，约25％患者无任何症状或同时存在其他免疫相关反应。免疫相关肺炎发生时间，一般从使用PD1／PDL1抑制剂开始，最短为0.3个月，最长为19.2个月，中位发生时间为2.8个月。

　　按美国国立癌症研究所的常见不良反应评价标准中关于“肺炎”的分级此标准，PD1／PDL1抑制所致免疫相关肺炎主要是轻-中度肺炎，1～2级占71．1％，而3级以上重度肺炎仅28．9％。

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　　（3）诊断方面

　　目前尚无统一标准，但出现如下情况，需要考虑免疫相关肺炎的诊断：(1)临床表现为气短、咳嗽、进行性呼吸困难伴或不伴发热；(2)影像学表现为快速进展的磨玻璃影、实变，双肺同时受累常见；(3)抗感染治疗无效，激素治疗有效；(4)若再次使用PD1／PDL1抑制剂或者停用激素后疾病复发，这更加支持免疫相关肺炎诊断，特异性强.

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　　（4）治疗方面

　　对于1级免疫相关性肺炎，暂停免疫治疗药物，密切观察，如果出现症状或者影像学持续或者进展，可以考虑口服泼尼松治疗。对于2级免疫相关性肺炎，暂停免疫治疗药物，开始口服激素治疗，泼尼松剂量可从1mg／kg开始，症状缓解，影像学好转后开始缓慢减量，因存在16．9％肺炎复燃率，平均治疗时间至少持续2个月。至于能否再次使用免疫治疗药物，需要权衡利弊，并与患者充分沟通商量。对于3～4级免疫相关性肺炎，患者存在严重危及生命的症状、进行性低氧，建议患者立即入院，停止免疫治疗，并给予静脉甲泼尼龙1～2Mg/kg/d治疗，同时辅以积极支持治疗，包括输液，吸氧以及必要时抗生素治疗，同时考虑进一步影像学或有创检查的鉴别诊断，排除感染以及肿瘤进展。48h后，如果患者症状没有改善，可以加用英夫利昔单抗(类克)5mg／kg静脉输液治疗或使用环磷酰胺。激素冲击后，序贯静脉或口服激素继续治疗，疗程并无统一意见，建议超过6周缓慢减量。对于激素减量或停用的复发病例，可考虑加用吗替麦考酚酯500～1000mg，1次／12h治疗。

　　参考文献：

　　1.OrganizingpneumoniafollowingtreatmentwithpembrolizumabformetastaticmalignantmelanomaeAcasereport

　　2.Pembrolizumab-inducedagranulocytosisinapulmonarypleomorphiccarcinomapatientwhodevelopedinterstitiallungdiseaseandocularmyastheniagravis

　　3.Pembrolizumab-inducedpneumonitis

　　4.Acaseofinterstitiallungdiseasewithalveolarhemorrhageinducedbypembrolizumab

　　5.程序性死亡蛋白一1抑制剂Pembrolizumab致免疫相关肺炎一例并文献复习

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