激素受体阳性乳腺癌治疗又有新方案

　　西达本胺+依西美坦，新组合带来新希望

　　Lancet Oncol 于 4 月 26 日公布中国学者江泽飞教授领衔的 ACE 研究，明确组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺联合依西美坦治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。

　　至少一线内分泌治疗失败后的乳腺癌患者接受依西美坦+西达本胺或依西美坦+安慰剂治疗，联合组的 PFS 显著优于安慰剂组，两组分别是 7.4 个月和 3.8 个月。联合治疗可能是此类患者的新的治疗选择。

　　ACE 研究是一项随机双盲安慰剂对照 3 期研究。至少一线内分泌治疗失败的激素受体阳性、HER2 阴性的绝经后乳腺癌患者，随机(2:1)接受西达本胺 30 mg biw 或安慰剂治疗，同时接受依西美坦 25 mg Qd 治疗。首要研究终点是研究者评估 PFS。

　　共纳入 365 名患者(两组分别是 244 名和 121 名)。中位随访 13.9 个月，研究者评估中位 PFS 分别是 7.4 个月和 3.8 个月(HR 0.75，P=0.033)。

　　两组最常见的 3-4 级不良事件是粒细胞减少(51% vs 2%)，血小板减少(27% vs 2%)，和白细胞减少(19% vs 2%)。严重不良事件发生率为 21% vs 6%。没有治疗相关死亡。

　　(图片来源：图虫创意)

　　免疫相关不良事件的系统评价

　　随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，治疗相关不良事件日益受到重视。JAMA Oncol 于 4 月 25 日发表一项汇总了 125 项临床试验的 meta 分析，评估 PD-1 和 PD-L1 抑制剂治疗相关不良事件的发生率及不同药物和肿瘤类型之间的差异。

　　经汇总分析，免疫治疗不良事件发生率为 66.0%，3 级以上不良事件发生率 14.0%。O 药不良事件发生率高于 K 药，PD-1 抑制剂比 PD-L1 抑制剂具有更高的 3 级以上不良事件发生率，不同的 PD-1 和 PD-L1 抑制剂似乎具有不同的治疗相关不良事件。

　　搜索 PubMed，Web of Science，Embase 和 Scopus，提取免疫不良事件数据进行系统评价和 meta 分析。共纳入 125 项临床试验，包括 20128 名患者。12277/18610(66.0%)名患者至少发生一项任何级别的不良事件，2627/18715(14.0%)名发生至少一项 3 级以上不良事件。

　　最常见任何级别不良事件为乏力(18.26%)，瘙痒(10.61%)和腹泻(9.47%)。最常见 3 级以上不良事件为乏力(0.89%)，贫血(0.78%)和谷草转氨酶升高(0.75%)。甲减(6.07%)和甲亢(2.82%)是最常见的所有级别内分泌免疫相关不良事件。

　　纳武单抗比帕博利珠单抗具有更高的任何级别不良事件发生率(OR 1.28)和 3 级以上不良事件发生率(OR 1.30)。PD-1 抑制剂比 PD-L1 抑制剂具有更高的 3 级以上不良事件发生率(OR 1.58)。

　　肺癌免疫治疗毒性的发生机制

　　4 月 25 日同一天，JAMA Oncol 又在线发表免疫相关不良反应研究的简报，探索非小细胞肺癌(NSCLC)患者中免疫检查点抑制剂毒性效应的病理生理学过程。

　　研究发现发生皮肤毒性的患者具有更好的治疗反应。实验发现存在肿瘤组织和皮肤的共同 T 细胞抗原，这些抗原可以体外刺激 CD8+和 CD4+T细胞，介导免疫反应。

　　本项前瞻性队列研究入组接受抗 PD-1 治疗(纳武单抗或帕博利珠单抗)的 NSCLC 患者，收集外周血单核细胞，肿瘤组织和自身免疫皮肤毒性反应组织，记录疗效数据。

　　73 名患者中，25 名(34.2%)发生自身免疫皮肤毒性反应，其中 CR 或 PR 的患者(68.2%)比 PD 或 SD 的患者(19.6%)更常见(P<0.001)。发现 9 种肿瘤组织和皮肤的共同T细胞抗原，这些抗原可以体外刺激 CD8+和 CD4+T细胞。对抗 PD-1 治疗反应的患者中，一些血液发现的抗原特异 T 细胞也同样存在于自身免疫皮肤损伤和肺肿瘤组织中。

　　这些发现表明检查点抑制剂介导的自身免疫毒性反应的潜在机制，说明毒性反应和治疗反应具有相关性。

　　(图片来源：图虫创意)

　　酒精降低致死性前列腺癌风险?

　　JCO 4 月 26 日在线公布一项观察性研究，探索酒精摄入是否和具有前列腺癌风险的男性发生致死性前列腺癌相关，以及酒精摄入是否和非转移性前列腺癌患者发生转移或死亡相关。

　　数据表明饮酒者发生致死性前列腺癌的风险略有降低。前列腺癌患者中，红酒和进展成为致死性疾病的风险降低相关。因此，中度酒精摄入对于前列腺癌患者似乎是安全的。但是酒精是公认的一级致癌物，对于研究结果需要谨慎解读。

　　这是一项前瞻性队列研究，纳入 47568 名无癌症男性及 5182 名诊断非转移性前列腺癌的患者，研究酒精摄入与发生致死性前列腺癌和死亡的相关性。

　　饮酒者具有更低的致死性前列腺癌风险(HR 0.84)。前列腺癌患者的总酒精摄入量和发展成为致死性前列腺癌不相关(HR 0.99)，但是中度红酒摄入和更低风险相关(HR 0.50)。诊断前列腺癌后，15-30 g/d 的总酒精摄入和更低的死亡风险相关(HR 0.71)，红酒也可降低死亡风险(HR 0.74)。

　　瑞戈非尼——对抗骨肉瘤新武器

　　SARC024 是一项多激酶抑制剂瑞戈非尼治疗特定亚型肉瘤的随机安慰剂对照II期研究。4 月 23 日，JCO 报道了骨肉瘤队列的研究结果。

　　经委员会评估后，试验入组提前终止。研究达到首要终点，和安慰剂相比，瑞戈非尼显著改善 PFS。由于试验的交叉设计，两组的 OS 没有显著差异。瑞戈非尼应考虑为复发转移性骨肉瘤患者的治疗选择。

　　纳入 42 名至少接受过一线治疗的转移性骨肉瘤患者，随机接受瑞戈非尼或安慰剂治疗，疾病进展时允许交叉。首要研究终点是 PFS。

　　10 名安慰剂治疗患者进展后交叉到药物组。两组的 PFS 分别是 3.6 月 vs 1.7 月(HR 0.42，P=0.017)。由于试验的交叉设计，OS 没有显著差异。瑞戈非尼组 3-4 级不良事件发生率 64%，包括 1 例 4 级结肠穿孔。

　　大剂量单次分割 SBRT 缓解骨痛更有效

　　目前骨转移的最佳放疗剂量和分割方式还没有形成共识。JAMA Oncol 发表一项随机 2 期非劣效研究，评估大剂量单次分割立体定向放疗(SBRT)对比标准多次分割放疗(MFRT)缓解非脊椎骨转移骨痛的疗效。

　　结果表明 SBRT 具有更高的疼痛反应率和 2 年局部控制率，两组的治疗相关毒性反应和生活质量无差异。应考虑将 SBRT 作为预期生存期较长患者的治疗选择。 纳入 160 名影像学确定骨转移的骨痛患者，随机接受单次分割 SBRT(≥4 cm病灶，12 Gy;<4 cm 病灶，16 Gy)或MFRT 30 Gy/10F 治疗。首要研究终点是疼痛反应，假设 SBRT 不劣于 MFRT。

　　81 名患者接受 SBRT，79 名接受 MFRT。单次分割组的 2 周(62% vs 36%，P=0.01)，3 月(72% vs 49%，P=0.03)和 9 月(77% vs 46%，P=0.03)疼痛反应均优于 MFRT 组。治疗相关毒性反应和生活质量无差异。接受单次分割 SBRT 患者的 1 年和 2 年局部控制率更高。

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