警示：使用PD-1要当心细胞因子风暴！

　　路遥知马力，日久见人心。这句话用来形容PD-1抑制剂，也是恰当的。

　　为什么这么说呢？

　　PD-1最早在2014年底上市，随着使用的患者越来越多，在临床试验中没有观察到的发生率较低的各种“奇奇怪怪”的副作用，纷纷冒出来了。

　　咚咚肿瘤科已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、风湿免疫病以及神奇的生发、染发功能……

　　安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！

　　PD-1又导致2例死亡：这次是重症肌无力

　　抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞

　　今天要讲一讲PD-1抑制剂导致的“细胞因子风暴”。

　　所谓细胞因子风暴，其实就是一种猛烈的免疫反应或者说是炎症反应。免疫系统过度激活，免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火，细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一，本来控制在一定范围内，恰好把癌细胞杀灭，又不伤及平民。但是如果战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。

　　这就是细胞因子风暴。这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。

　　其实，细胞因子风暴，此前最长见于接受基因改造后的CAR-T治疗。国外的临床试验表明，白血病、淋巴瘤患者接受CAR-T治疗，几乎100%会发生某种程度的细胞因子风暴，其中20%左右的患者发生严重的甚至偶尔致命的细胞因子风暴。

　　然而，接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴，还是稀罕的。不久前，俄亥俄州的JosephG.Pressey教授报道了一例肉瘤患者，接受PD-1抗体治疗发生细胞因子风暴的案例。

　　一位29岁姑娘下肢肿块、咳嗽、头痛就诊，肿块穿刺提示：腺泡软组织肉瘤，并且经过基因检测证实。完善全身检查发现：患者多发脑转移、肺部转移、胸壁转移、腹股沟区转移，已经是疾病晚期。PD-L1阴性、PD-1阳性（20%）。主管医生给予脑部伽马刀放疗，口服舒尼替尼靶向治疗，疾病爆发进展。因此，主管医生建议尝试PD-1抗体联合培唑帕尼治疗，同时对腿部局部放疗（一方面缓解症状，一方面增敏PD-1抗体）。第一个疗程的治疗非常顺利，没啥副作用。

　　第二个疗程开始前，完善了常规的抽血化验，一切正常。结果第二针PD-1抗体打进去才4天，患者就出现了严重的乏力、全身肌肉关节疼痛、皮疹、脑病，同时高热41°，心跳160-170次/分，血压很低83/44mmHg，血氧饱和度只有88%，患者马上就要休克昏迷。

　　医院也搞不明白到底发生了什么，只能硬着头皮抢救，各种补液、强心、升血压以及最广谱的抗生素啥的，全上。患者疾病稍微稳住了，但是依然没有好转的迹象。

　　这时候，有人提出这临床表现，有点像接受CAR-T治疗患者的细胞因子风暴呀——立刻马上，抽血化验了各种细胞因子。结果如下：标黄的白介素6、白介素8、白介素10以及干扰素γ，都几十上百倍地升高。

　　这下就知道怎么处理了：广谱抗生素保驾护航下，开启大剂量激素、同时加上白介素6的抗体（tocilizumab）。2天后，患者情况神速般好转。第三天，又用了一次白介素6的抗体，患者的皮疹、头痛、关节痛等症状都逐步缓解。2周后，患者的抽血化验检查，包括细胞因子的检查都恢复正常。此后，患者停止使用PD-1抗体，接受单独的培唑帕尼治疗，病情一直稳定。

　　跟放化疗和靶向治疗不同，PD-1抗体药物是通过激活免疫系统杀伤肿瘤细胞，这也意味着PD-1抗体药物可能会表现出完全不同的副作用，需要医生、药厂和患者共同摸索。

　　目前，国内使用PD-1抗体药物的患者在增加，如果咚友在使用后出现一些奇怪的副作用，一定要及时跟主治医生沟通，也欢迎大家留言，一起讨论。

　　参考文献：

　　[1]SeverecytokinereleasesyndromeinapatientreceivingPD-1-directedtherapy.DOI:10.1002/pbc.26642

　　[2]LeeDW,GardnerR,PorterDL,etal.Currentconceptsinthediagnosisandmanagementofcytokinereleasesyndrome.Blood.2014;124:188–95

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