全球试验启动，布加替尼与阿来替尼全面大PK
发表时间：2019-05-04 16:38:00
ALK融合基因有众多的靶向药可用，但到底哪个才是疗效NO.1的首选药物？近日，我们对接了一项针对ALK融合的全球性III期研究。试验目前已经重磅开展，将同为二代TKI的布加替尼及阿来替尼做头对头对比，用于晚期非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药后的二线治疗。这两种二代药近年来表现活跃，小编率先带大家看看强强对比，何者更强？
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布加与阿来一线应用大比拼，势均力敌
先来看看布加替尼及阿来替尼在一线的数据。
1、ALTA-1L研究：布加替尼对比克唑替尼
在这项名为ALTA-1L的全球多中心，随机对比3期临床试验中，共纳入275名（治疗线≤1）未使用过ALK-TKI的晚期ALK+NSCLC患者，分组后接受布加替尼（180mg,qd）或克唑替尼(250mg,qd)治疗。
1）PFS，显著优于现有一线疗法克唑替尼（未达到vs9.8m），1年PFS率为布加替尼67%vs克唑替尼43%；
2）ORR，布加替尼优于克唑替尼（71%vs60%），P=0.0678。在1年的缓解持续时间率，布加替尼也优于克唑替尼（75%vs41%）。
3）脑转移ORR及PFS，由于NSCLC发生脑转移的几率极高，因此脑转移亚组分析是该试验的焦点。结果显示，与克唑替尼相比，脑转移NSCLC患者使用布加替尼获得的ORR更佳（P＜0.01），具体为任何脑转移67%vs17%，可测得脑病灶78%vs29%；PFS结果示，所有脑转移患者中，布加替尼的疗效显著优于克唑替尼（PFS:未达到vs5.6m；1年PFS率：67%vs21%）
2、ALEX研究：阿来替尼对比克唑替尼
ALEX临床研究纳入31个国家，161个地方，303例未经治疗的ALK阳性的NSCLC患者，其中包含CNS无症状进展的患者。按照1:1的比例随机分配到阿来替尼组(n=152，600mg/Bid)和克唑替尼组(n=151,250mg/Bid)进行治疗。
1）PFS，阿来替尼组≥25.7m，目前尚未达到，克唑替尼组10.4m，阿来替尼组延长≥15个月PFS；
2）ORR，阿来替尼组是79%(95%CI,72-85)，而克唑替尼组是72%(95%CI,64-79)(P=0.1652)。其中完全缓解率CR，阿来替尼组是13%，而克唑替尼组是6%，部分缓解率PR两组都是66%；
3）在NSCLC伴中枢神经转移的患者中，阿来替尼组的CNSORR为81％（95％CI，58-95），而克唑替尼组为50％（95％CI，28-72）。完全有效率分别为38％和5％。克唑替尼组有59％的患者中枢神经系统反应持续时间≥12个月，而阿来替尼组为36％：
3、一线疗效大PK
综合这两个试验来看，一线布加替尼及阿来替尼的疗效都超越了既往的一代TKI克唑替尼。
1）两个二代药PK，在PFS方面，虽然两者都没有达到，超过了大多数肺癌靶向治疗的12个月PFS，两个二代TKI疗效令人惊叹。
2）再看ORR，布加替尼组较克唑替尼组提高了11%（71%vs60%）、阿来替尼组较克唑替尼组提高了7%（79%vs72%），两者实力相当，布加替尼似乎可以更好的提高ORR，但这不是头对头比较，没法下定论。
3）接下来看入脑能力，布加替尼组的颅内ORR为67%，较克唑替尼组提高了50%；阿来替尼组为81%，较克唑替尼组提高了31%。从ORR数值来看，阿来替尼达到了更高值81%，但是由于两个试验中患者情况的不同，无法对比。再从较客观的ORR提高值来看，布加替尼似乎更高，能更明显的与一代TKI拉开差距。
总的来看，在总的ORR和脑转移患者ORR方面，布加替尼组提高的更多，我们也期待一线的布加替尼与阿来替尼的直接对比。
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二线应用比拼，布加替尼似乎略胜一筹
先看看两者二线治疗数据。
1、ALTA研究：布加替尼二线治疗克唑替尼耐药的ALK+患者疗效分析
ALTA是一个随机的、多中心、开放标签的二期试验，纳入了222例既往接受克唑替尼只耐药的ALK+患者，随机分至布加替尼两个剂量组（90mg、QD与180mg/QD），用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。
结果发现，在ORR方面，180mg组比90mg组更佳（54%：45%）
在PFS方面，OS方面，180mg组均体现出了更好的疗效。
PFS方面,180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月；
OS方面，两者都未达到，而1年OS率方面，180mg与90mg组分别为80%、71%.
在颅内转移患者人群中，独立审查委员会评估的180mg与90mg组ORR分别为73%和37%。
2、NP28673和NP28761研究：阿来替尼二线治疗克唑替尼耐药的ALK+患者疗效分析
NP28673及NP28761研究均为II期试验，综合分析得出结果ORR为51.3%，DCR为78.8%，中位DOR为14.9个月，中位PFS为8.3个月，中位OS为26个月。
脑转移患者的ORR是64%，CR为22%，平均持续时间为11.1个月。证实了阿来替尼对脑转移患者同样具有很好的有效率。
3、总结
二线以上疗效对比，各个ALK-TKI之间汇总研究发现，布加替尼中位PFS达到了16.3-16.7个月之长，胜过其他TKI。ORR对比，布加替尼再次夺得76%最佳疗效。相比之下，艾拉替尼的中位PFS为7.1-8.9个月，ORR为36%-52%。
在脑转移患者的研究中，180mg布加替尼组患者ORR达到了67%，而阿来替尼组达到了75%，似乎阿来替尼对于脑转移患者疗效更好，但样本量太少，期待接下来的研究数据。
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安全性大PK
再看2019年ELCC上报到的安全性。多个ALK-TKI对比，可以直观看到阿来替尼的1-2级AE明显比布加替尼更少。但是3-4级AE方面，布加替尼发生率似乎更低。
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抉择用药：布加替尼or阿来替尼？如何序贯？
1、国内指南推荐：
CSCO指南最新版，对于ALK+的非小细胞肺癌患者，指南有了较大的改变。对于一线治疗，I级推荐中，阿来替尼为优先推荐（1A证据）。对于二线治疗，无症状患者，新增II级推荐一线克唑替尼耐药后可用阿来替尼或色瑞替尼（1类证据）；对于有症状伴多发进展患者，I级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用艾乐/色瑞替尼。
考虑到布加替尼目前还没有在中国上市，所以目前的指南还没有将布加替尼写进来，但我们也看到布加替尼的疗效如此优异，希望能早日上市。
虽然指南里推荐了阿来替尼作为一线治疗，但目前阿来替尼还未进医保，价格高昂，而相比之下克唑替尼价格要便宜很多，相信广大患者一线治疗时还是会首选克唑替尼。我们这里来探讨一下最佳的治疗模式。
2、一线用药抉择：
我们可以发现，一线使用克唑替尼，耐药后再选择二代ALK-TKI，总的PFS其实比一线直接用阿来替尼要短，而布加替尼的一线治疗的PFS尚未达到，不过可以肯定的是，PFS与阿来不会相差太多，甚至会更优一些，所以综合来看，患者一线使用布加替尼或阿来替尼比一线使用克唑替尼，耐药后再选择阿来替尼、布加替尼获益更大。
3、耐药后处理：
克唑替尼耐药后，究竟该选择布加替尼好，还是阿来替尼好呢？根据一项汇总了二线使用色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼后耐药的耐药原因分析，我们发现发现，在使用布加替尼耐药后的患者中，占了半数以上都是G1202R突变，而这个刚好就是第三代ALK-TKI劳拉替尼的敏感靶向位点，可以有效序贯劳拉替尼，说明二线选用布加替尼更有利于三线劳拉替尼的序贯用药。
二代ALK-TKI耐药后可能的基因突变位点
4、后线保底治疗：
多种TKI治疗进展后，其实仍可以用布加替尼保底。今年ELCC大会就报道了布加替尼在真实世界数据，在一代、二代，甚至三代TKI耐药后使用布加替尼，都可以起效。除了熟悉的劳拉，布加替尼的后线保底能力在真实世界中得到了认证。下图看出，对阿来替尼耐药的患者，序贯布加替尼治疗，还可以用上8.72个月。
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结论
综上来看，一线治疗两者仍不分上下。二线间接相比，布加替尼疗效更优，不过两者并没有进行直接的对比，证据力度不够强。不过，布加替尼在ALK+全程治疗中似乎更好用，无论在一线、二线或后线治疗，都能有较稳固的疗效。强强对比，谁与争锋？这里再次期待下这项全球III期试验结果，有意者可以文末扫码进群报名。
参考文献：
1.Evidence-BasedTreatmentforALKandROS1Rearrangement-PositiveNSCLC
2.PhaseIIALTA:BrigatinibHasPromisingActivityinCrizotinib-RefractoryALK+NSCLC
3.PhaseIIALTA:BrigatinibHasPromisingActivityinCrizotinib-RefractoryALK+NSCLC
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