卵巢癌新靶点FRα，带领治疗新方向

　　近年来，卵巢癌的治疗前景迅速发展，特别是随着抗血管生成剂的发现和PARP抑制剂的出现。尽管取得了一些进展，但卵巢癌高复发率和低治愈率仍然是一项重大挑战，急需新的治疗方法。近年来出现的一个潜在目标是叶酸受体α（FRα），该蛋白在超过一半的高级别浆液性卵巢癌中过度表达，并且在很多子宫内膜癌和肺腺癌有表达。受到很多药厂的青睐。目前已开发出靶向FRα的多种药剂用于治疗卵巢癌。今天小编给大家分享一个靶向叶酸α受体的抗体偶联物mirvetuximabsoravtansine，看看它在卵巢癌治疗中的疗效以及临床发展，希望给患者以及临床医生带去思考。

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　　什么是叶酸受体α（FRα）？

　　大约60％的高级别浆液性卵巢癌患者中高度过表达FRα，而正常卵巢上皮中并没有表达，是目前是卵巢癌研究中的一个活跃领域成为一个很理想的治疗卵巢癌的靶点。

　　作用机制：

　　叶酸代谢维持DNA合成和甲基化，对快速生长的细胞至关重要。一旦进入细胞内，叶酸就促进了DNA合成，甲基化和修复所需的胸苷和嘌呤的生物合成。除了还原的叶酸载体外，。叶酸也可以通过高亲和力跨膜叶酸受体（FR）运输。存在4种FR糖多肽同种型：FRα，FRβ，FRγ和FRδ。FRα，也称为叶酸结合蛋白（FOLR1），以高亲和力结合并将活性形式的叶酸，单向转运到细胞中。

　　在卵巢癌中FRα过表达可能涉及调节叶酸摄取，激活肿瘤生长信号，促进DNA合成和支持恶性细胞的增殖。根据体内研究已显示抑制FRα表达，抑制细胞系中的肿瘤生长.FRα表达还可增强肿瘤细胞的抗细胞凋亡能力，诱导抗药性。浆液性卵巢肿瘤中FRα表达的增加与停止化疗后6个月内疾病复发或进展的患者的化疗耐药性有关（OR，13.96，P=.001）。升高的FRα表达也被证明是缩短无病间期的不良预测因子（P=.02）。除了浆液性卵巢癌外，在各种卵巢组织学亚型的研究中也观察到FRα表达与化疗反应差的关系。

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　　MirvetuximabSoravtansine简介

　　MirvetuximabSoravtansine是，由ImmunoGen公司研发生产。当ADC与FRα结合之后，FRα能够将ADC转移到细胞内部，从而让ADC携带的细胞毒性分子可以抑制肿瘤细胞的有丝分裂。

　　MirvetuximabSoravtansine（IMGN853）是一款靶向FRα（叶酸受体α）的抗体偶联药物（ADC），其将能与FRα结合的人源化单克隆抗体和能够产生细胞毒性的小分子DM4（美登素的衍生物）通过二硫键连接起来，属于ADC领域FRα靶点的全球首创（first-in-class）。mirvetuximabsoravtansine的部分靶向FRα单克隆抗体并结合到细胞表面抗原FRα上。抗体-抗原相互作用和内化后，免疫偶联物释放DM4，结合微管蛋白和破坏微管装配/拆卸动力学，从而抑制细胞分裂和表达抑制肿瘤细胞的生长。二硫键可防止血液中裂解，并可提高该药物在多药耐药性肿瘤细胞中的功效。

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　　FORWARDII试验：MirvetuximabSoravtansine联合K药，ORR达到63%

　　FORWARDII是一项1b/2期研究，mirvetuximab联合Avastin（贝伐珠单抗）或Keytruda（pembrolizumab）治疗FRα阳性铂类耐药卵巢癌、原发性腹膜或输卵管肿瘤患者，以及mirvetuximab联合卡铂（Carboplatin）和Avastin治疗铂类敏感卵巢癌患者的三联疗法。

　　14名已经接受过铂类化疗并且对它产生抗性的晚期EOC患者接受了mirvetuximabsoravtansine与pembrolizumab构成的组合疗法的治疗。药物剂量：Pembrolizumab(200mg)，mirvetuximabsoravtansine(6mg/kg,(Q3W)

　　结果发现：

　　1.在表达中度或高水平FRα的患者亚群中，总缓解率(overallresponserate,ORR)达到63%，患者平均无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)为8.6个月。

　　2.所有患者的ORR为43%，平均PFS为5.2个月。这些患者在接受本次治疗前平均已经接受过4.5种其它疗法的治疗，其中64%的患者接受过4种以上不同疗法的治疗。

　　3.同时试验结果表明这一组合疗法的耐受性和安全性良好，患者表现出的副作用主要为轻度或中度副作用(小于或等于2级)。

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　　III期FORWARDI试验：mirvetuximabsoravtansine单药治疗铂耐药卵巢癌

　　FORWARDI是一项评估MirvetuximabSoravtansine作为单药疗法、治疗铂耐药卵巢癌的疗效和安全性的临床III期研究，336名FRα阳性患者随机2:1接受MirvetuximabSoravtansine或化疗治疗，主要终点为无进展生存期（PFS）。MirvetuximabSoravtansine组患者的总缓解率（ORR）为22%，化疗组为12%，而其PFS（HR0.98,P0.897）和总生存期OS（HR0.81,P0.248）均未表现出统计学意义上的差异。

　　在表达中度或高水平FRα的患者亚群中，与化疗相比，MirvetuximabSoravtansine组患者呈现出更高的的ORR（24%vs10%,P0.014)），但均不能与前期的II期研究相比，其达到了53%的缓解率。

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　　总结

　　目前卵巢癌有两个主要的发现领域。第一种是抗血管生成剂，特别是贝伐单抗，已被批准用于治疗卵巢癌：前期，复发和铂抗性。PARP抑制剂现已批准用于二线维护，三线和四线处理，然后是最近的一线维护。这些都是向前迈出的重要一步，尤其是PARP抑制剂。

　　虽然III期FORWARDI试验未达到主要研究终点，但是FRα这个靶点的药物还是让人期许不已。FRα是叶酸受体家族的成员，所以它是一种跨膜糖蛋白，有助于叶酸转运到细胞中。重要的是，在受体介导的胞吞作用期间，当某些物质与叶酸受体结合时，受体被内吞进入细胞这就是为什么FRα一直是肿瘤学的一个有吸引力的目标，特别是在卵巢癌中，大约60％的卵巢癌都会高表达FRα受体。而且该药物从患者耐受以及体验感上来说都是不错的。很多卵巢癌的专家仍对该药上市期待不已，希望早日上市，造福更多卵巢癌患者。

　　参考文献：

　　[1]ImmunoGenPresentsDatafromFORWARDIIAssessmentofMirvetuximabSoravtansineinCombinationwithPembrolizumabattheSocietyofGynecologicOncologyAnnualMeeting

　　[2]Areviewofmirvetuximabsoravtansineinthetreatmentofplatinum-resistantovariancancer

　　3）https://www.onclive.com/publications/special-issues/2019/the-role-of-folate-receptor-alpha-in-the-treatment-of-ovarian-cancer%20/birrer-shares-perspective-on-folate-receptor-alphatargeting-agents-in-ovarian-cancer

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